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Introspecção fundamental sobre a evolução da proteína

Ao procurarar por alvos novos para drogas e vacinas da malária, uma equipe que inclui um companheiro (HHMI) da estudante de Medicina do Howard Hughes Medical Institute alcançou uma introspecção fundamental sobre a evolução: as espécies diferentes utilizam grupos similares de proteínas em maneiras diferentes.

“Nós observamos que os organismos podem compartilhar de muitas proteínas similares no entanto reter a função paralela muito pequena entre elas,” dissemos Taylor Sittler, uma estudante de Medicina na universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts em Worcester, Massachusetts. “Por exemplo, falciparum do Plasmodium--o parasita que causa a malária--as partes com seu anfitrião humano muitas proteínas envolvidas em formar cromossomas durante a divisão de pilha, mas aquelas proteínas podem interagir em maneiras diferentes, criando caminhos celulares diferentes e mesmo funções totalmente diferentes. Isto contradiz o paradigma actualmente aceitado que as proteínas compartilhadas interagem simplesmente porque seus genes são conservados. Era bastante inesperado,” adicionou.

A malária é a terceira causa principal da morte da doença infecciosa no mundo, após a tuberculose e o AIDS. A Organização Mundial de Saúde calcula a doença aguda das causas do parasita em um 300 milhões de pessoas todos os anos, tendo por resultado aproximadamente 2,7 milhão mortes.

Sittler, que conduziu a pesquisa durante seu ano da bolsa de estudo de HHMI na Universidade da California em San Diego (UCSD), é co-primeiro autor em um papel publicado na introdução do 3 de novembro de 2005 da natureza do jornal. O papel co-foi sido o autor por dois colegas do UCSD, Silpa Suthram, um candidato do Ph.D. na bioinformática, e Trey Ideker, um professor adjunto da tecnologia biológica.

A equipe fez a descoberta ao comparar redes da proteína do falciparum do P. às redes da proteína em quatro organismos modelo: fermento, moscas de fruto, lombrigas, e piloros de Helicobacter, as bactérias que causa úlceras estomacais. Sua análise desenhou nos dados desenvolvidos por campos de Stanley do investigador de HHMI, por um professor da genética e pelo perito do genoma de fermento na universidade de Washington em Seattle, e publicados na mesma introdução da natureza.

A descoberta apresenta a potência de germinação do proteomics, o estudo sistemático das proteínas. Se os genes de um organismo compreendem seu modelo, a seguir as proteínas são a madeira serrada, telhas, e outros materiais de construção. Os pesquisadores de Proteomics estudam como proteínas--quais são as moléculas biológicas as maiores--mantenha a pilha unida, comunique-se com outras pilhas, processe-se nutrientes na energia, e realize-se vários trabalhos. Comparando proteínas em organismos diferentes, os pesquisadores podem identificar cada proteína dentro dos caminhos celulares. No caso dos organismos decausa, isto pode conduzir às ideias novas sobre como desarmar o micróbio patogénico.

Sittler e os colegas no UCSD, onde ganhou um diploma de mestre na tecnologia biológica, desenvolveram uma ferramenta de exploração de dados chamada PathBlast para ajudar a acelerar a comparação das proteínas. Em vez de comparar únicas proteínas dos organismos diferentes, PathBlast compara redes inteiras das proteínas. Quando as únicas proteínas executarem tarefas específicas, os organismos precisam redes das proteínas de realizar trabalhos complicados, tais como a divisão de pilha ou, no caso do parasita do Plasmodium, a invasão do anfitrião.

Sittler explicou o valor da análise de rede da proteína: “Se você sabe determinadas proteínas estão envolvidas na invasão de glóbulos vermelhos”--algo que o Plasmodium prima em seres humanos--“você pode conjectura que as proteínas que interagem com aquelas proteínas estão envolvidas igualmente em invadir glóbulos vermelhos.”

Ou, como co-primeiro Suthram autor põe-na: Da “a análise da interacção proteína dá-lhe uma segunda fonte de informação sobre o organismo. Agora você pode comparar a seqüência do ADN e as redes da proteína. Aquele é o que PathBlast faz.”

Os cientistas compreendem a função muito de poucas redes da proteína, na parte porque o proteomics é um campo relativamente novo. Sittler e seu PathBlast desenvolvido colegas a ajudar a encher algumas das diferenças. Enquanto peneira com os milhares de interacções da proteína, PathBlast destaca as redes em um organismo que parecem similares àquelas de outro. Os pesquisadores chamam estas “redes conservadas.”

Usando PathBlast, Sittler e seus colegas procurados conservaram redes entre o falciparum do P. e os quatro organismos modelo, esperando encontrar sugestões sobre como o parasita se opera. “Nós estávamos esperando encontrar algumas proteínas que seriam alvos excelentes para vacinas ou fármacos novos,” dissemos Sittler.

Em lugar de, descobriram que o falciparum do P. é muito diferente dos outros organismos. Não compartilha de somente três redes da proteína com o fermento e de nenhumas com a mosca de fruto, a lombriga, ou a úlcera-causa das bactérias. Ao contrário, o fermento e a mosca de fruto compartilham de 61 redes da proteína.

“O que isto aponta é essa função da proteína pode mudar, às vezes dramàtica, com relativamente uma pequena alteração na seqüência do ADN,” disse Sittler. “Você pode mudar alguns pares baixos, e a proteína pôde tomar em um papel totalmente diferente.” Ou, expandindo na analogia da construção, “um prego simplesmente tem que desenvolver uma curvatura, e subitamente você tem um gancho.”

“Este é um papel importante,” disse Joseph Vinetz, um biólogo dos sistemas no UCSD e o erudito anterior da pesquisa de HHMI-NIH que estuda a malária no laboratório e no campo, no Peru. “Mostra que o Plasmodium pode ser usado para aprender sobre ser a base de mecanismos biológicos, apenas como outros organismos modelo.”

De uns estudos mais adiantados que comparassem o genoma do falciparum do P. àquele da outra espécie, os cientistas já souberam que o parasita é umas aves raras evolucionárias--mais de 60 por cento de suas 5.334 proteínas não são encontrados em outros organismos. Mas, Sittler encontrou, o grau de conservação da rede da proteína é mesmo menor. “Nós esperamos o Plasmodium ser diferente. É parte de um grupo de organismos, obriga os parasita, que são diferentes das bactérias e de todos organismos multi-celulares restantes,” ele disse. “Mas estatìstica falando, quando nós começamos olhar as redes da proteína, o grau de dissimilitude foi para além do que nós esperamos.”

Contudo, uma das redes da proteína de que o falciparum do P. compartilha com o fermento--um complexo envolvido na invasão da pilha--pode, na extremidade, ajudar a equipe a alcançar seu objetivo original. “Nós identificamos um complexo do Plasmodium que pode ser giratório para uma compreensão melhor do mecanismo da acção das drogas que tratam a malária e fornecem alvos da proteína para fármacos novos,” disse Sittler.