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Caractéristiques à haute résolution neuves sur le ribosome intact

Une illustration neuve et plus pointue de la nano-machine qui traduit notre programme génétique en protéines promet d'aider des chercheurs à expliquer comment quelques types d'antibiotiques fonctionnent et pourraient mener au modèle de le meilleur.

Les instantanés à haute résolution du ribosome bactérien ont été captés par des scientifiques à l'Université de Californie, au Berkeley, et au laboratoire national de Lawrence Berkeley (LBNL) avec la source lumineuse avancée du laboratoire, qui produit des faisceaux forts des rayons X qui peuvent indiquer le détail structurel sans précédent de telles grandes et complexes molécules.

La caractéristique neuve et à haute résolution sur le ribosome intact permet à des chercheurs d'établir des modèles plus détaillés et plus réalistes du ribosome qui étaient jusqu'ici impossibles avec « les illustrations brouillées » procurables.

Tandis que les images tranchantes des deux pièces principales du ribosome ont déjà fourni l'analyse grande dans la façon dont les antibiotiques spécifiques fonctionnent, beaucoup d'antibiotiques, tels que les aminosides, seulement nuisez la machine moléculaire entière et entièrement assemblée.

« Beaucoup d'antibiotiques visent seulement la machine intacte, se traduire ou mouvement de perturbation d'ARN messager, » a dit l'auteur important Jamie Cate, professeur adjoint de chimie et de moléculaire et de biologie cellulaire à Uc Berkeley et à un scientifique de personnel dans la Division matérielle de biosciences à LBNL. « Nous sommes maintenant en mesure pour regarder certains de ces médicaments et pour découvrir les choses qui n'ont pas été connues avant. »

Cate, un membre de l'institut de la Californie pour la recherche biomédicale quantitative (QB3) chez Uc Berkeley, et ses collègues enregistrent la structure détaillée du ribosome d'Escherichia coli, les bactéries intestinales courantes, dans la question du 4 novembre de la Science.

Le ribosome, environ 21 à 25 nanomètres à travers, est le nanomachine originel, prenant l'information génétique transmise par relais par l'ARN messager, la traduisant et crachant à l'extérieur des protéines. Des ribosomes sont dispersés dans les centaines de milliers dans toute la cellule, et en quelques cellules très actives, les ribosomes sont responsables de produire des millions de protéines par minute.

Des ribosomes sont trouvés dans tous les organismes, s'échelonnant des bactéries aux êtres humains, et ont probablement surgi il y a presque 2 milliards d'ans. Ils ont changé tellement peu par l'évolution qu'un ribosome bactérien peut souvent traduire les gènes humains en protéine. Suspect de certains que les ribosomes, qui à leur faisceau se composent de l'acide ribonucléique (ARN), une soeur de l'ADN qui comporte nos gènes, ont surgi quand l'ARN, pas ADN, a transporté notre dot génétique.

À cause de son importance pour la durée, et du fait que les médicaments importants visent le ribosome, il a suscité un bon nombre d'attention. Il y a seulement quatre ans, Cate faisait partie d'une équipe qui publié une illustration du ribosome avec une définition de 5,5 angströms, où un angström, au sujet de la taille d'un atome d'hydrogène, est un dixième d'un nanomètre. Les images neuves ont une définition de 3,5 angströms, permettant à Cate et à ses collègues de voir les différents nucléotides dans les boucles d'ARN du ribosome et des réseaux généraux d'acide aminé des protéines qui entourent le faisceau d'ARN.

Les vieilles et neuves images ont été obtenues par la cristallographie de rayon X utilisant les beamlines avancés de source lumineuse, qui fournissent des sources extrêmement lumineuses de rayon X. Avoir la source lumineuse dans son arrière-cour, Cate a dit, l'a facilité pour obtenir la meilleure illustration cristallographique avec le petit groupe en trois dimensions le plus pointu. Lui et ses collègues de laboratoire élèvent des cristaux des ribosomes, vérifient leur qualité dans la source lumineuse, puis tordent les cristaux et essayent de nouveau.

« Nous avons brûlé par des milliers de cristaux pendant les cinq dernières années, » il a dit.

Les chercheurs ont obtenu deux instantanés à haute résolution du ribosome intact d'Escherichia coli et le comparé ils avec un large éventail de conformations d'autres ribosomes. Ces autres caractéristiques sont venues des images crystallographyic de rayon X plus à basse résolution de Thermus thermophiles et des ribosomes d'Escherichia coli, plus la microscopie électronique d'Escherichia coli, de la levure et des ribosomes mammifères. Ensemble, elles ont fourni ce que Cate appelle « des instantanés globaux » et a admis lui et ses collègues déduire comment les différentes pièces du ribosome fonctionnent pendant le procédé de translocation.

Ce que la structure neuve montre jusqu'ici est comment les deux grandes pièces du ribosome courbent, ratchet et tournent pendant que le ribosome passe par le procédé répétitif de la fabrication de protéine.

La « petite » sous-unité du ribosome d'abord décèle et enclenche sur l'ARN messager (ARNm), qui contient une copie d'une partie de l'ADN chromosomique. Une fois que la petite sous-unité trouve la position de début, la « grande » sous-unité déménage dedans et enclenche en circuit, serrant l'ARNm entre lui. La machine combinée glisse le long de l'ARNm, indiquant chaque codon de trois-lettre, appariant cet indicatif à l'acide aminé approprié, et puis ajoutant que l'acide aminé - un de 20 synthons possibles - au réseau de rallongement de protéine.

Pendant que cette traduction a lieu, l'ARN de transfert (ARNt) apporte continuellement les synthons acides aminés, alors que les molécules énergie-fournisseuses sous forme de GTP (guanosine triphosphate) font un cycle.

Ils ont constaté qu'après que l'obligation - appelée une obligation de peptide - des formes entre le réseau croissant et l'acide aminé neuf ajouté, la petite sous-unité ratchets en ce qui concerne la grande sous-unité. Alors la tête de la petite sous-unité pivote en vue de changer de vitesse l'ARNm vers l'avant par un codon. En même temps, une incision s'ouvre qui permet à l'ARNm de déménager réellement et à l'ARNt, épuisé de son acide aminé, pour flotter loin.

Puis, la petite sous-unité renverse ses mouvements, remises, et est prête à ajouter le prochain acide aminé. Cette illustration de la translocation - ratcheting, pivoter, ouvrant l'incision, renversant alors ces trois opérations - est des 10 à 20 périodes répétées chaque seconde dans les bactéries.

Basé sur l'analyse des chercheurs des caractéristiques neuves, Cate a dit qu'elle est évident, aussi, que l'ARN hélicoïdal dans le ribosome agit en tant que ressort pour supporter la tension de ces émerillons réversibles. En outre, le ribosome héberge un numéro stupéfiant des ions positifs de magnésium - les centaines dans entièrement celle neutralisent apparemment la charge hautement négative de l'ARN. Sans ces ions de magnésium, Cate a dit, la répulsion de la charge négative de l'ARN soufflerait le ribosome distant. Certains des ions de magnésium forment un liquide salé à la surface adjacente entre les grandes et petites sous-unités du ribosome, peut-être lubrifiant la machine.

Ceux-ci et d'autres hypothèses ont besoin davantage de d'exploration, il a dit.

« Toutes les interactions que nous voyons pour avoir été vus avant à la basse résolution, mais il n'était pas clair comment les interpréter, » il a dit. « Il a fallu à ceux-ci des études à haute résolution pour fusionner nos idées. »