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Alvo da proteína para a doença de Parkinson

Os pesquisadores no instituto de Johns Hopkins para a engenharia da pilha (GELO) descobriram uma proteína que poderia ser o melhor alvo novo na luta contra a doença de Parkinson desde que a circunstância cérebro-prejudicial foi amarrada primeiramente à perda da dopamina do produto químico do cérebro.

Durante o ano passado, o gene para esta proteína, chamado LRRK2 (pronunciado “lark-2”), tinha emergido como talvez a causa genética a mais comum de casos familiares e imprevisíveis da doença de Parkinson. Até aqui, contudo, ninguém soube certamente o que a proteína LRRK2 fez nos neurónios ou se interferir com ela seria possível.

Agora, após ter estudado a proteína no laboratório, os pesquisadores de Johns Hopkins relatam que a proteína LRRK2 enorme é parte de uma classe de proteínas chamadas quinase e, como outros membros da família, ajuda o controle as actividades de outras proteínas transferindo os grupos pequenos chamados fosfatos neles. Os pesquisadores igualmente relatam que duas das mutações Parkinson-ligadas conhecidas a actividade deadição no aumento do gene LRRK2 da proteína. Os resultados aparecem nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

“Nós sabemos que as moléculas pequenas podem interferir com este tipo da actividade, assim que LRRK2 é um alvo óbvio para a revelação da droga,” diz Ted Dawson, M.D., Ph.D., co-director do programa neural da regeneração e do reparo dentro do GELO e de um líder do estudo. “Esta descoberta está indo ter um impacto principal no campo. Está indo obter os povos que falam sobre a actividade da quinase.”

Porque as quinase afectam um número outras de proteínas, a relação de LRRK2 a Parkinson pode ser um resultado de sua própria actividade ou de uma SHIFT nas actividades de umas ou várias proteínas “a jusante”.

“O passo seguinte é mostrar que a hiperactividade LRRK2 conduz à morte dos neurónios que produzem a dopamina, a patologia de definição da doença de Parkinson, e para figurar para fora como faz assim,” dizem Dawson, que adverte que o grande tamanho do gene LRRK2 e da proteína poderia fazer a aplicação clínica dos anos da descoberta de Hopkins ausente.

“Por exemplo, nós quereríamos isolar a parte activa da proteína LRRK2 e usar essa parte mais manejável para seleccionar para as moléculas que obstruiriam sua actividade. Mas o que nos toma um segundo para pensar do poderia tomar quatro ou cinco meses para fazer,” diz Dawson. “Estas coisas não podem vir tão rapidamente como o campo quer.”

A proteína LRRK2, chamada às vezes dardarin, é 2.527 blocos de apartamentos longos. Ao contrário, a proteína do alfa-synuclein, a primeira a ser ligada à doença de Parkinson, é somente 140 blocos de apartamentos longos. A proteína do parkin, ligada a mais casos da doença de Parkinson familiar do que qualquer outro até agora (embora LRRK2 é provável quebrar que registro), é considerada “grande” em 465 blocos de apartamentos longos.

Intrépido pelo tamanho do gene LRRK2 e a proteína, Andrew ocidental, Ph.D., um companheiro pos-doctoral e co-primeiro autor do papel, meses gastos que extraem o gene completo das amostras do cérebro humano e que desenvolvem experiências seguras para testar como as mutações afectaram a actividade de LRRK2. Co-primeiro autor Darren Moore, Ph.D., também um companheiro pos-doctoral, construiu as ferramentas para conseguir as bactérias fazer montes da proteína LRRK2 e das duas versões do mutante e igualmente seguiu para baixo o lugar da proteína LRRK2 dentro das pilhas.

As experiências da equipa de investigação mostraram que a proteína LRRK2, além do que seu papel como uma quinase, se senta realmente nas mitocôndria, fábricas da produção de energia das pilhas, onde interage provavelmente com um complexo das proteínas cuja a falha foi implicada igualmente na doença de Parkinson.

As mutações em LRRK2 foram amarradas primeiramente à doença de Parkinson em 2004 e explicam até agora talvez 5 por cento a 6 por cento da doença de Parkinson familiar (os casos dominantes autosomal especificamente assim chamados, em que herdar uma única cópia defeituosa do gene conduz à doença) e a aproximadamente 1 por cento da doença de Parkinson em que não há nenhum antecedente familiar. Mas poucas das regiões genéticas do gene foram detalhadas analisado.

“Porque o pente com o resto do gene LRRK2, ele dos pesquisadores parece provavelmente que mais mutações estarão encontradas e que estará amarrado a mais variedades da doença,” diz Dawson. O que é sabido sobre LRRK2 sugere até agora que pudesse conectar as doenças por muito tempo provavelmente distintas, particularmente a doença e as condições de Parkinson conhecidas como “a doença difusa do corpo de Lewy,” nomeado para os pacotes de determinadas proteínas que acumulam pilhas internas no cérebro em povos afetados. Em conseqüência, estudar LRRK2 pôde melhorar a compreensão de e eventualmente o tratamento para mais do que apenas a doença de Parkinson próprio, Dawson diz.