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Le zéta d'ADN polymérase donne à des cellules avec l'ADN endommagé un bail neuf la durée

L'ADN en nos cellules continuellement est bombardé par des insultes environnementales, chimiques et cellulaires.

Heureusement, nos cellules contiennent beaucoup d'enzymes consacrées strictement à trouver et à réparer n'importe quels dégâts provoqués par ces insultes. En fait, la défaillance de ces enzymes de dépanner nécessaires aux gènes peut mener à l'accumulation de mutations et, éventuellement, de mort cellulaire ou probablement de cancer. Cependant, il s'avère que l'activité de quelques enzymes de réparation de l'ADN est plus critique que d'autres, en particulier dans les embryons se développants. L'université des chercheurs de Pittsburgh enregistrent dans la cancérologie qu'une enzyme mal comprise, connue sous le nom de zéta d'ADN polymérase, ou le zéta de pôle, a la capacité surnaturelle de donner à des cellules avec même l'ADN fortement endommagé un bail neuf la durée. En outre, quand l'enzyme est absente en cellules qui ont déjà des problèmes de contrôle d'accroissement, les conséquences aux chromosomes sont catastrophiques et peuvent mener au cancer.

« Pol que le zéta semble être le seul d'un groupe d'ADNs polymérase spécialisés qui est critique pour le développement chez les animaux, » a expliqué John P. Wittschieben, Ph.D., instructeur de recherches dans le service de la pharmacologie, université d'École de Médecine de Pittsburgh, et premier auteur de l'étude. « D'ailleurs, sa perte en cellules animales joue un rôle important dans le développement de l'instabilité chromosomique, qui est un cachet de cancer. Par conséquent, nous croyons que son fonctionnement peut être de supprimer le développement des tumeurs. »

Bien qu'ADNs polymérase--enzymes responsables des gènes de copie, de retouche et de réparation et ADN de entourage--ayez généralement la capacité de tirer les copies complet précises des brins d'ADN, dans des endroits endommagés certaines par situations, les lésions appelées, peut porter ces machines de réplication à un arrêt complet. Pendant les dernières années, les scientifiques ont appris de l'existence d'un grand choix de soi-disant polymérases lésion-reproduisantes qui peuvent surmonter des ces réplication « arrêt signent » et maintiennent la division de cellules qui autrement serait détruite hors circuit par leurs propres mécanismes de suicide.

D'abord découvert en cellules de levure de bourgeonnement, et plus tard dans des végétaux et animaux, le zéta de pôle a la capacité remarquable, dans l'éprouvette, d'étendre efficacement l'ADN avec les lésions qui arrêtent la plupart des autres ADNs polymérase dans leurs pistes. L'autre recherche a prouvé que l'inactivation de cette enzyme lésion-reproduisante en levure mène à une diminution spectaculaire de la fréquence des mutations induites par un large éventail d'agents dommageables d'ADN.

Dans cette étude, M. Wittschieben--fonctionnant dans le laboratoire de Richard D. Wood, Ph.D., professeur de la pharmacologie, Richard M. Cyert Chair en oncologie moléculaire et directeur du programme moléculaire et cellulaire d'oncologie à l'université de l'institut de cancer de Pittsburgh--a recherché à déterminer la fonction clé du zéta de pôle en cellules de souris. Pour faire ceci, jeu rouleau-tambour. Les handicapés de Wittschieben et en bois, ou « ont frappé à l'extérieur, » le gène pour la sous-unité du Rev3L du zéta de pôle, la partie avec les capacités lésion-reproduisantes. Cependant, assommant le mortel prouvé de gène de Rev3L aux embryons de souris. Les chercheurs ont cependant isolé des fibroblastes de ces embryons pour voir s'ils pourraient être maintenus vivants dans la culture. Après que les tentatives répétées, les fibroblastes embryonnaires de souris, ou le MEFs, pour se diviser et sont morts dans quelques semaines ou mois.

Soupçonnant que le MEFs soient morts parce qu'elles s'autodétruisaient, ou subissant l'apoptose, les chercheurs puis ont assommé le gène pour une protéine connue sous le nom de p53, qui est une molécule de cellule-suicide-signalisation. Après des accouplements entre les souris p53 knockout et les souris knockout de Rev3L, les chercheurs ont isolé et ont cultivé MEFs de toute la progéniture des accouplements pour voir si se en développeraient. Malheureusement, les cellules tout pour se diviser. Cependant, pendant trois mois plus tard, quelques cellules ont commencé à se développer et à un régime étonnant robuste.

« Une fois que les cellules en lesquelles Rev3L et p53 avaient été assommés commençaient à se diviser, elles ont fait tellement très rapidement, » a dit M. Wittschieben. « Puisque les seules cellules de Rev3L-deficient qui ont commencé à se diviser également étaient p53 déficients, nous croyons qu'assommer leur mécanisme d'apoptotique était principal à cette viabilité. Cependant, ils n'ont pas commencé à se diviser immédiatement, ainsi autre chose doit s'être produit. Nous ne sommes toujours pas sûrs ce qui est cet autre chose. »

Quand les chercheurs recherchés démontrent que ces cellules étaient différentes des cellules normales, elles n'ont pas dû examiner loin. L'inspection des chromosomes des cellules a montré non seulement une augmentation de dix fois spectaculaire de l'incidence d'échanger et de protéger par fusible des gènes et de tout autre matériel génétique entre les chromosomes, mais également une augmentation du nombre de chromosomes comparés aux cellules normales.

La haute fréquence de réarrangements d'ADN en cellules de Rev3L/p53-deficient propose que le zéta de pôle en cellules normales soit responsable d'empêcher les interruptions bicaténaires de se produire en chromosomes. Quand le zéta de pôle est absent, il mène à une masse d'interruptions bicaténaires, certains dont sont réparés correctement et d'autres qui sont réparés inexactement en étant protégé par fusible à d'autres gènes ou chromosomes.

Selon M. Wood, ces découvertes ont des implications significatives pour la cancérologie humaine, du fait un tel niveau élevé d'instabilité chromosomique est une caractéristique des cellules cancéreuses. En outre, le gène humain de Rev3L est situé dans un segment du chromosome 6 où des gènes suppresseur de tumeur multiple sont censés pour demeurer et un grand nombre de cancers humains, y compris un certain nombre de leucémies et de lymphomes, sont associés aux instabilités chromosomiques dans cette région particulière du chromosome 6.

« Bien qu'il exige l'enquête postérieure, nous croyons que les mutations dans la présente partie du chromosome 6 pourraient se produire pendant le développement de quelques cancers et ceci peut avoir des implications pronostiques et thérapeutiques. Nous vérifions maintenant cette hypothèse en effaçant sélecteur le gène de Rev3L en cellules adultes de souris pour étudier comment la perte de zéta d'ADN polymérase influence le développement et l'étape progressive des cancers spontanés, » M. expliqué Wood.