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La zeta della DNA polimerasi dà le celle con i nuove prospettive nocivi del DNA

Il DNA in nostre celle sta bombardando costantemente dagli insulti ambientali, chimici e cellulari.

Fortunatamente, le nostre celle contengono rigorosamente molti enzimi votati alla rilevazione ed a riparare del tutto il danno causato da questi insulti. Infatti, l'omissione di questi enzimi di fare le riparazioni necessarie ai geni può piombo alla capitalizzazione delle mutazioni e, finalmente, della morte delle cellule o possibilmente del cancro. Tuttavia, sembra che l'attività di alcuni enzimi della riparazione del DNA sia più critica di altre, specialmente in embrioni di sviluppo. L'università di ricercatori di Pittsburgh riferisce nella ricerca sul cancro che un enzima capito male, conosciuto come la zeta della DNA polimerasi, o la zeta del politico, ha la capacità misteriosa di dare le celle con anche i nuove prospettive molto nocivi del DNA. Ancora, quando l'enzima è assente in celle che già hanno problemi di controllo della crescita, le conseguenze ai cromosomi sono catastrofiche e possono piombo a cancro.

“Il politico che la zeta sembra essere quella sola di un gruppo di DNA polimerasi specializzate che è critico per lo sviluppo in animali,„ ha spiegato John P. Wittschieben, Ph.D., istruttore della ricerca nel dipartimento di farmacologia, università di scuola di medicina di Pittsburgh e primo autore dello studio. “Inoltre, la sua perdita in celle animali svolge un ruolo significativo nello sviluppo di instabilità cromosomica, che è un marchio di garanzia di cancro. Di conseguenza, crediamo che la sua funzione possa essere di sopprimere lo sviluppo dei tumori.„

Sebbene DNA polimerasi--enzimi responsabili della copiatura, del modificare e della riparazione dei geni ed il DNA circondante--abbia generalmente la capacità di fare le copie completamente accurate dei fili di DNA, in determinate situazioni nocive aree, chiamate lesioni, può portare questo macchinario della replica ad un arresto completo. Durante gli ultimi anni, gli scienziati hanno imparato dell'esistenza di varie cosiddette polimerasi direplica che possono sormontare i questi replica “arresto firmano„ e tengono la divisione delle cellule che sarebbe uccisa altrimenti fuori dai loro propri meccanismi di suicidio.

In primo luogo scoperto in celle di lievito germoglianti e più successivamente in piante ed in animali, la zeta del politico ha la capacità notevole, nella provetta, di estendere efficientemente il DNA con le lesioni che fermano la maggior parte delle altre DNA polimerasi nei loro cingoli. L'altra ricerca ha indicato che l'inattivazione di questo enzima direplica in lievito piombo ad una diminuzione drammatica nella frequenza delle mutazioni indotte da una vasta gamma di agenti offensivi del DNA.

In questo studio, Dott. Wittschieben--lavorando nel laboratorio di Richard D. Wood, del Ph.D., di professore di farmacologia, del Richard M. Cyert Chair in oncologia molecolare e di Direttore del programma molecolare e cellulare di oncologia all'università di istituto del Cancro di Pittsburgh--ha cercato di determinare il ruolo chiave della zeta del politico in celle dei mouse. per fare questo, DRS. Wittschieben ed il legno resi non valido, o “hanno tramortito,„ il gene per l'sottounità del Rev3L della zeta del politico, il separare le capacità direplica. Tuttavia, tramortire il gene di Rev3L ha provato letale agli embrioni dei mouse. I ricercatori tuttavia hanno isolato i fibroblasti da questi embrioni per vedere se potessero essere tenuti vivi nella cultura. Dopo che i tentativi ripetuti, i fibroblasti embrionali del mouse, o MEFs, non riuscito per dividersi e sono morto entro alcuni settimane o mesi.

Sospettando che il MEFs stava morendo perché stavano autodistruggendo, o subendo il apoptosis, i ricercatori poi hanno tramortito il gene per una proteina conosciuta come p53, che è una molecola di cella-suicidio-segnalazione. Dopo gli accoppiamenti fra i mouse knockout p53 ed i mouse knockout di Rev3L, i ricercatori hanno isolato e coltivato MEFs da tutta la prole degli accoppiamenti per vedere se c'è ne si sviluppassero. Purtroppo, le celle interamente non riuscite per dividersi. Tuttavia, tre mesi più successivamente, alcune celle hanno cominciato a svilupparsi e ad una tariffa sorprendente robusta.

“Una volta che le celle in cui Rev3L e p53 erano stati tramortiti cominciassero a dividersi, hanno agito in tal modo molto rapido,„ ha detto il Dott. Wittschieben. “Poiché le sole celle di Rev3L-deficient che hanno cominciato a dividersi anche erano p53 carenti, crediamo che quello tramortire il loro meccanismo apoptotic sia stato chiave a questa attuabilità. Tuttavia, non hanno cominciato a dividersi subito, in modo dal qualcos'altro deve accadere. Non siamo ancora sicuri che cosa quel qualcos'altro è.„

Quando i ricercatori hanno cercato la prova che queste celle erano differenti dalle celle normali, non hanno dovuto guardare lontano. L'esame dei cromosomi delle cellule ha mostrato non solo un aumento composto di dieci parti drammatico in incidenza di operazione swap e della fusione dei geni ed altro materiale genetico fra i cromosomi, ma egualmente un aumento nel numero dei cromosomi ha confrontato alle celle normali.

L'alta frequenza delle riorganizzazioni del DNA in celle di Rev3L/p53-deficient suggerisce che la zeta del politico in celle normali sia responsabile dell'impedire le rotture a doppia elica l'avvenimento in cromosomi. Quando la zeta del politico è assente, piombo ad una quantità enorme di rotture a doppia elica, alcune di cui sono riparate correttamente ed altre che siano riparati in modo errato dalla fusione ad altri geni o cromosomi.

Secondo il Dott. Wood, questi risultati hanno implicazioni significative per ricerca sul cancro umana, in quanto un tal alto livello di instabilità cromosomica è una caratteristica delle cellule tumorali. Ancora, il gene umano di Rev3L è situato in un segmento del cromosoma 6 dove i geni soppressori multipli del tumore sono creduti per risiedere ed un mare di cancri umani, compreso una serie di leucemie e linfomi, è associato con le instabilità cromosomiche in questa regione particolare di cromosoma 6.

“Sebbene richieda l'indagine successiva, crediamo che le mutazioni in questa parte del cromosoma 6 potrebbero accadere durante lo sviluppo di alcuni cancri e questa può avere implicazioni prognostiche e terapeutiche. Ora stiamo studiando questa ipotesi selettivamente cancellando il gene di Rev3L in celle adulte del mouse per studiare come la perdita di zeta della DNA polimerasi influenza lo sviluppo e la progressione dei cancri spontanei,„ il Dott. spiegato Wood.