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O zeta da polimerase de ADN dá a pilhas com ADN danificado um aluguer novo na vida

O ADN em nossas pilhas está sendo bombardeado constantemente por insultos ambientais, químicos e celulares.

Felizmente, nossas pilhas contêm muitas enzimas devotadas restrita a detectar e a reparar todo o dano causado por estes insultos. De facto, a falha destas enzimas fazer reparos necessários aos genes pode conduzir à acumulação de mutações e, eventualmente, de morte celular ou possivelmente de cancro. Contudo, parece que a actividade de algumas enzimas do reparo do ADN é mais crítica do que outro, particularmente em embriões tornando-se. A universidade de pesquisadores de Pittsburgh relata na investigação do cancro que uma enzima deficientemente compreendida, conhecida como o zeta da polimerase de ADN, ou o zeta do político, têm a capacidade estranha para dar a pilhas com mesmo ADN pesadamente danificado um aluguer novo na vida. Além disso, quando a enzima é ausente nas pilhas que já têm problemas do controle do crescimento, as conseqüências aos cromossomas são catastróficas e podem conduzir ao cancro.

O “político que o zeta parece ser único de um grupo de polimerases de ADN especializadas que seja crítico para a revelação nos animais,” explicou John P. Wittschieben, Ph.D., instrutor da pesquisa no departamento da farmacologia, universidade da Faculdade de Medicina de Pittsburgh, e primeiro autor do estudo. “Além disso, sua perda nas pilhas animais joga um papel significativo na revelação da instabilidade cromossomática, que é uma indicação do cancro. Conseqüentemente, nós acreditamos que sua função pode ser suprimir a revelação dos tumores.”

Embora polimerases de ADN--enzimas responsáveis para copiar, editar e reparar genes e o ADN de cerco--tenha geralmente a capacidade para fazer cópias completamente exactas das costas do ADN, em determinadas situações áreas danificadas, chamadas lesões, pode trazer esta maquinaria da réplica a uma parada completa. Nos últimos anos, os cientistas aprenderam da existência de uma variedade de polimerases lesão-replicating assim chamadas que podem superar estes réplica “parada assinam” e mantêm se dividir das pilhas que seria matado de outra maneira fora por seus próprios mecanismos do suicídio.

Descoberto primeiramente em pilhas de fermento de brotamento, e mais tarde nos vegetais e animal, o zeta do político tem a capacidade notável, no tubo de ensaio, para estender eficientemente o ADN com lesões que param a maioria outras de polimerases de ADN em suas trilhas. A outra pesquisa mostrou que a inactivação desta enzima lesão-replicating no fermento conduz a uma diminuição dramática na freqüência das mutações induzidas por uma vasta gama de agentes prejudiciais do ADN.

Neste estudo, Dr. Wittschieben--trabalhando no laboratório de Richard D. Madeira, Ph.D., professor da farmacologia, Richard M. Cyert Cadeira na oncologia molecular e director do programa molecular e celular da oncologia na universidade do instituto do cancro de Pittsburgh--procurou determinar o papel chave do zeta do político em pilhas dos ratos. Para fazer isto, afastamento cilindro/rolo. Os enfermos de Wittschieben e de madeira, ou “bateram para fora,” o gene para a subunidade do Rev3L do zeta do político, a parte com as capacidades lesão-replicating. Contudo, bater para fora o gene de Rev3L provou letal aos embriões dos ratos. Os investigador não obstante isolaram fibroblasto destes embriões para ver se poderiam ser mantidos vivos na cultura. Depois que as tentativas repetidas, os fibroblasto embrionários do rato, ou MEFs, não são divididos e morreram dentro de alguns semanas ou meses.

Suspeitando que o MEFs estava morrendo porque se estavam destruindo, ou submetendo-se ao apoptosis, os investigador a seguir bateram para fora o gene para uma proteína conhecida como p53, que é uma molécula da pilha-suicídio-sinalização. Após matings entre os ratos dos ratos do KO p53 e do KO de Rev3L, os investigador isolaram e cultivaram MEFs de toda a prole dos matings para ver se alguns cresceriam. Infelizmente, as pilhas toda não são divididos. Contudo, três meses mais tarde, algumas pilhas começaram a crescer e em uma taxa surpreendentemente robusta.

“Uma vez que as pilhas em que Rev3L e p53 tinham sido batidos para fora começaram a se dividir, fizeram tão muito ràpida,” disse o Dr. Wittschieben. “Porque as únicas pilhas de Rev3L-deficient que começaram a se dividir igualmente eram p53 deficientes, nós acreditamos que bater para fora seu mecanismo apoptotic era chave a esta viabilidade. Contudo, não começaram a dividir-se imediatamente, assim que algo mais deve ter acontecido. Nós não somos ainda certos o que esse algo é mais.”

Quando os investigador procuraram a evidência que estas pilhas eram diferentes das pilhas normais, não tiveram que olhar distante. O exame dos cromossomas das pilhas mostrou não somente um aumento dramático da dez-dobra na incidência da troca e da fusão dos genes e no outro material genético entre cromossomas, mas igualmente um aumento no número de cromossomas comparou às pilhas normais.

A alta freqüência de rearranjos do ADN em pilhas de Rev3L/p53-deficient sugere que o zeta do político em pilhas normais seja responsável para impedir que as rupturas dobro-encalhadas ocorram nos cromossomas. Quando o zeta do político é ausente, conduz a uma quantidade maciça de rupturas encalhadas dobro, algumas de que são reparados correctamente e outro que são reparados incorrectamente sendo fundido a outros genes ou cromossomas.

De acordo com o Dr. Madeira, estes resultados têm implicações significativas para a investigação do cancro humana, que tal alto nível da instabilidade cromossomática é uma característica das células cancerosas. Além disso, o gene humano de Rev3L é ficado situado em um segmento do cromossoma 6 onde os genes de supressor múltiplos do tumor são acreditados para residir e um pântano de cancros humanos, incluindo um número leucemia e de linfomas, é associado com as instabilidades cromossomáticas nesta região particular do cromossoma 6.

“Embora exige a posterior investigação, nós acreditamos que as mutações nesta parte do cromossoma 6 poderiam ocorrer durante a revelação de alguns cancros e esta pode ter implicações prognósticas e terapêuticas. Nós estamos investigando agora esta hipótese selectivamente suprimindo o gene de Rev3L em pilhas adultas do rato para estudar como a perda de zeta da polimerase de ADN influencia a revelação e a progressão de cancros espontâneos,” o Dr. explicado Madeira.