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La zeta de la polimerasa de DNA da a células con la DNA dañada un nuevo arriendo el vida

La DNA en nuestras células está siendo bombardeada constante por insultos ambientales, químicos y celulares.

Afortunadamente, nuestras células contienen muchas enzimas dedicadas estrictamente a descubrir y a reparar cualquier daño causado por estos insultos. De hecho, la falla de estas enzimas de reparar necesarios a los genes puede llevar a la acumulación de mutaciones y, eventual, de muerte celular o posiblemente de cáncer. Sin embargo, aparece que la actividad de algunas enzimas de la reparación de la DNA es más crítica que otras, determinado en embriones que se convierten. La universidad de los investigadores de Pittsburgh denuncia en la investigación de cáncer que una enzima mal entendida, conocida como zeta de la polimerasa de DNA, o la zeta del político, tiene la capacidad misteriosa de dar a células con incluso la DNA pesado dañada un nuevo arriendo el vida. Además, cuando la enzima está ausente en las células que tienen ya problemas del mando del incremento, las consecuencias a los cromosomas son catastróficas y pueden llevar al cáncer.

El “político que la zeta aparece ser la única de un grupo de polimerasas de DNA especializadas que sea crítico para el revelado en animales,” explicó a Juan P. Wittschieben, Ph.D., instructor de la investigación en el departamento de la farmacología, universidad de la Facultad de Medicina de Pittsburgh, y primer autor del estudio. “Por otra parte, su baja en las células animales desempeña un papel importante en el revelado de la inestabilidad cromosómica, que es un sello del cáncer. Por lo tanto, creemos que su función puede ser suprimir el revelado de tumores.”

Aunque polimerasas de DNA--enzimas responsables de copiar, de corregir y de reparar genes y la DNA de alrededor--tenga generalmente la capacidad de hacer copias totalmente exactas de cabos de la DNA, en las áreas dañadas ciertas situaciones, llamadas las lesiones, puede traer esta maquinaria de la réplica a un alto completo. En los años últimos, los científicos han aprendido de la existencia de una variedad de supuestas polimerasas de lesión-repliegue que pueden vencer estos réplica “parada firman” y guardan la división de las células que sería matada de otra manera lejos por sus propios mecanismos del suicidio.

Primero descubierto en células de levadura de florecimiento, y más adelante en instalaciones y animales, la zeta del político tiene la capacidad notable, en el tubo de ensayo, de extender eficientemente la DNA con las lesiones que paran la mayoría de las otras polimerasas de DNA en sus carriles. La otra investigación ha mostrado que la desactivación de esta enzima de lesión-repliegue en levadura lleva a una disminución dramática de la frecuencia de las mutaciones inducidas por una amplia gama de agentes perjudiciales de la DNA.

En este estudio, el Dr. Wittschieben--trabajando en el laboratorio de Richard D. Wood, Ph.D., profesor de la farmacología, Richard M. Cyert Chair en oncología molecular y director del programa molecular y celular de la oncología en la universidad del instituto del cáncer de Pittsburgh--intentó determinar el papel dominante de la zeta del político en células de los ratones. Para hacer esto, DRS. Wittschieben y lisiado de madera, o “golpearon fuera,” el gen para la subunidad del Rev3L de la zeta del político, la parte con las capacidades de lesión-repliegue. Sin embargo, eliminar el gen de Rev3L probó mortífero a los embriones de los ratones. Los investigadores sin embargo aislaron fibroblastos de estos embriones para ver si podrían ser mantenidos activos cultura. Después de que las tentativas relanzadas, los fibroblastos embrionarios del ratón, o MEFs, no podido para dividir y murieran dentro de algunas semanas o meses.

Sospechando que moría el MEFs porque se autodestruían, o experimentando apoptosis, los investigadores después eliminaron el gen para una proteína conocida como p53, que es una molécula de la célula-suicidio-transmisión de señales. Después de acoplamientos entre los ratones knockout p53 y los ratones knockout de Rev3L, los investigadores aislaron y cultivaron MEFs de todo el descendiente de los acoplamientos para ver si ningunos crecerían. Lamentablemente, las células no podidas todo para dividir. Sin embargo, tres meses más adelante, algunas células comenzaron a crecer y a un régimen asombrosamente robusto.

“Una vez que las células en las cuales Rev3L y p53 habían sido eliminados comenzaron a dividir, hicieron tan muy rápidamente,” dijo al Dr. Wittschieben. “Porque las únicas células de Rev3L-deficient que comenzaron a dividir también eran p53 deficientes, creemos que eliminar su mecanismo apoptotic era dominante a esta viabilidad. Sin embargo, no comenzaron a dividir inmediatamente, así que el algo más debe haber suceso. Todavía no estamos seguros cuáles ese algo más es.”

Cuando los investigadores buscaron pruebas que estas células eran diferentes de las células normales, no tuvieron que observar lejos. El examen de los cromosomas de las células mostró no sólo un aumento décuplo dramático en la incidencia del intercambio y de fundir de genes y el otro material genético entre los cromosomas, pero también un aumento en el número de cromosomas comparó a las células normales.

El de alta frecuencia de los cambios de la DNA en células de Rev3L/p53-deficient sugiere que la zeta del político en células normales sea responsable de evitar que los interruptores doble-trenzados ocurran en cromosomas. Cuando la zeta del político está ausente, lleva a una enorme cantidad de interruptores trenzados doble, reparan algunos de los cuales correctamente y otros que sean reparadas incorrectamente por ser fundido a otros genes o cromosomas.

Según el Dr. Wood, estas conclusión tienen implicaciones importantes para la investigación de cáncer humana, en que tal alto nivel de inestabilidad cromosómica es una característica de células cancerosas. Además, el gen humano de Rev3L está situado en un segmento del cromosoma 6 donde los genes de supresor múltiples del tumor se creen para residir y una serie de cánceres humanos, incluyendo varias leucemias y linfomas, se asocia a inestabilidades cromosómicas en esta región determinada del cromosoma 6.

“Aunque requiere la posterior investigación, creemos que las mutaciones en esta parte del cromosoma 6 podrían ocurrir durante el revelado de algunos cánceres y ésta puede tener implicaciones pronósticas y terapéuticas. Ahora estamos investigando esta hipótesis selectivamente suprimiendo el gen de Rev3L en células adultas del ratón para estudiar cómo la baja de la zeta de la polimerasa de DNA influencia el revelado y la progresión de cánceres espontáneos, al” Dr. explicado Wood.