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Méthode neuve pour trouver les métabolites neuves

Depuis la pénicilline, un dérivé d'un moulage fongique, a été découvert en 1929, des scientifiques ont contrôlé des champignons pour d'autres médicaments de découverte. En tant que le 20 janvier rapporté dans le tourillon de la chimie et de la biologie, une équipe aboutie par une université de chercheur de Wisconsin-Madison a développé une méthode neuve qui peut accélérer la recherche actuelle pour les composés médicalement utiles dans les champignons.

En manipulant une protéine fongique unique, l'équipe, aboutie par le professeur de la pathologie des plantes et de la microbiologie médicale Nancy Keller, a indiqué exactement les gènes responsables de produire des douzaines de métabolites secondaires, une famille de composés qui effectuent de bons candidats de médicament. Déjà, l'analyse d'un sous-ensemble de ces gènes a indiqué qu'ils codent des protéines priées pour produire un agent antitumoral.

« Nous avons maintenant un outil neuf que nous pouvons utiliser pour trouver les métabolites secondaires qui sont d'intérêt pharmaceutique, » dit Keller. Bien que l'équipe ait travaillé à un champignon largement étudié, nidulans d'aspergillus, la méthode puisse être employée pour trouver les métabolites secondaires dans beaucoup d'autres espèces fongiques.

Tandis que les métabolites primaires sont des composés essentiels qui facilitent l'accroissement et la reproduction fondamentaux dans les champignons, des métabolites secondaires ne sont pas exigées pour la durée. « Les métabolites secondaires sont des composés bioactifs qui sont seulement produits aux heures choisies pendant la durée de vie utile de l'organisme, » explique Keller, notant que les composés peuvent aider des champignons à survivre les facteurs de stress environnementaux variés.

Quelques métabolites secondaires ont des effets puissants de bruyère chez l'homme, tels que la pénicilline, que certains champignons produisent en présence des bactéries. Les champignons sont également les producteurs naturels des agents antiviraux, des antifungals, d'autres antibactériens, des immunosuppresseurs et du lovastatin populaire de médicament de hypolipidémiant.

Des méthodes plus tôt pour trouver les métabolites secondaires ont localisé juste un composé à la fois, et ont parfois exigé la connaissance préalable au sujet du composé d'intérêt. Même après la séquence génétique des nidulans d'aspergillus a été complété en 2003, la recherche des métabolites secondaires dans cette substance prolongée. Bien que les scientifiques aient pu indiquer exactement l'emplacement des gènes pensés pour être impliqués dans la production des métabolites secondaires en pleuvant à torrents au-dessus des caractéristiques de séquence, l'activité réelle des gènes et de leurs produits de gène devait toujours être confirmée.

La méthode développée par Keller et ses collègues résout ce problème et le promet d'élargir la recherche des agents médicalement utiles en adoptant une approche puissante et de la taille du génome. Leur technique est « exploitation génomique » appelée à cause de sa capacité robuste de creuser par un génome fongique entier pour localiser presque toutes les gemmes-le cachées actif-a produit secondaire métabolite-à une fois.

La clavette à l'approche de Keller se situe dans une protéine fongique unique LaeA appelé. Il y a quelques années, son équipe a découvert que la présence de LaeA est exigée pour allumer les gènes qui fabriquent les métabolites secondaires dans des nidulans d'aspergillus. « LaeA règle la production des métabolites secondaires, » dit Keller.

Pour une certaine raison biologique jusqu'à présent inconnue, tous les gènes exigés pour la production de n'importe quelle métabolite-habituel secondaire donnée entre trois et deux douzaines gène-sont situés juste l'un à côté de l'autre le long du chromosome dans une batterie de gènes. Ces groupes de gènes restent à l'extérieur dans certaines analyses scientifiques, rendant les batteries de gènes secondaires de métabolite faciles à repérer. Keller a capitalisé de ces faits pour trouver les métabolites secondaires actif-produites.

Dans une expérience, Jin courtisent Bok, un scientifique de recherches dans le laboratoire de Keller et le co-auteur sur le papier, a effacé le gène de LaeA dans des nidulans d'aspergillus. Utilisant un dispositif appelé une puce ADN, l'équipe de recherche a mesuré l'activité de chaque gène dans le mutant sans LaeA. « Nous avons regardé les 10.000 gènes entiers dans ce champignon, » dit Keller.

L'équipe de Keller a recherché le génome des groupes de gènes contigus qui étaient inactifs dans le mutant. Ils ont su que c'étaient très susceptibles pour être des batteries de gènes impliquées dans la production des métabolites secondaires.

Dans une expérience parallèle, Bok a conçu une tension fongique qui a produit des quantités supplémentaires de LaeA. Cette fois, l'équipe recherchée des groupes de gènes sur-actifs, qu'ils ont connus étaient vraisemblablement les batteries de gènes secondaires de métabolite.

L'approche neuve de l'équipe a localisé 40 batteries de gènes actives ; précédemment, moins de dix métabolites secondaires ont été connues en cela ont largement étudié la substance fongique.

Les batteries de gènes secondaires neuf découvertes de métabolite commencent déjà à fournir les agents médicaux potentiellement utiles. L'équipe n'a jamais trouvé un agent antitumoral avant vu dans des nidulans d'aspergillus. « Il est juste un d'on [les métabolites secondaires à découvrir], » dit Keller. « C'est juste le bout de l'iceburg. »

Trente métabolites environ secondaires attendent l'analyse dans seuls des nidulans d'aspergillus. Supplémentaire, les scientifiques LaeA étrange peuvent jouer un rôle assimilé dans toute la substance d'aspergillus, signifiant qu'il y a plus de 180 champignons qui peuvent être extraits utilisant cette technique. Keller croit également que la stratégie d'exploitation pourrait fonctionner en dehors du genre d'aspergillus avec quelques modifications.

« Ceci excite réellement, » dit Keller. « C'est une méthode pour trouver les métabolites neuves, certains dont nous espérons être les importants. »