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Método novo para encontrar metabolitos novos

Depois a penicilina, um byproduct de um molde fungoso, foi descoberto em 1929, cientistas examinou fungos para outras drogas da descoberta. Como o 20 de janeiro relatado no jornal da química e da biologia, uma equipe conduzida por uma universidade do pesquisador de Wisconsin-Madison desenvolveu um método novo que pudesse apressar a procura em curso para compostos medicamente úteis nos fungos.

Manipulando uma única proteína fungosa, a equipe, conduzida pelo professor da patologia de planta e da microbiologia médica Nancy Keller, localizou os genes responsáveis para criar as dúzias de metabolitos secundários, uma classe de compostos que fazem bons candidatos da droga. Já, a análise de um subconjunto destes genes revelou que codificam as proteínas exigidas para produzir um agente antitumoroso.

“Nós temos agora uma nova ferramenta que nós podemos se usar para encontrar os metabolitos secundários que são do interesse farmacêutico,” dizemos Keller. Embora a equipe trabalhasse em um fungo extensamente estudado, nidulans do aspergilo, o método possa ser usada para encontrar metabolitos secundários em muitas outras espécies fungosas.

Quando os metabolitos preliminares forem os compostos essenciais que ajudam ao crescimento e à reprodução básicos nos fungos, os metabolitos secundários não são exigidos para a vida. “Os metabolitos secundários são os compostos bioactive que são produzidos somente em horas seletas durante o ciclo de vida do organismo,” explicam Keller, notando que os compostos podem ajudar fungos a sobreviver a vários factores de força ambientais.

Alguns metabolitos secundários têm efeitos poderosos da charneca nos seres humanos, tais como a penicilina, que determinados fungos produzem na presença das bactérias. Os fungos são igualmente produtores naturais de agentes antivirosos, de antifungals, de outros antibacterianos, de imunossupressores e do lovastatin deredução popular da droga.

Uns métodos mais adiantados para encontrar metabolitos secundários encontraram apenas um composto de cada vez, e exigiram às vezes o conhecimento prévio sobre o composto do interesse. Mesmo depois que a seqüência genética de nidulans do aspergilo foi terminada em 2003, a busca para metabolitos secundários nessa espécie continuou. Embora os cientistas pudessem localizar os lugar dos genes acreditados para ser envolvido na produção de metabolitos secundários derramando sobre os dados da seqüência, a actividade real dos genes e seus produtos do gene ainda necessários a ser confirmado.

O método desenvolvido por Keller e por seus colegas resolve este problema e promete-o alargar a busca para agentes medicamente úteis tomando uma aproximação poderosa, genoma-larga. Sua técnica é chamada “mineração genomic” devido a sua capacidade robusta para escavar através de um genoma fungoso inteiro para encontrar quase todas as gemas- escondidas activo-produziu secundário metabolito-em uma vez.

A chave à aproximação de Keller encontra-se em uma única proteína fungosa chamada LaeA. Há alguns anos atrás, sua equipe descobriu que a presença de LaeA está exigida para girar sobre os genes que fabricam metabolitos secundários em nidulans do aspergilo. “LaeA controla a produção de metabolitos secundários,” diz Keller.

Para alguma razão biológica até agora desconhecida, todos os genes exigidos para a produção de todo o metabolito-usual secundário dado entre três e duas dúzias gene-são ficados situados certo próximos um do outro ao longo do cromossoma em um conjunto do gene. Estes grupos de genes estão para fora em determinadas análises científicas, fazendo conjuntos secundários do gene do metabolito fáceis manchar. Keller capitalizou nestes factos para encontrar metabolitos secundários activo-produzidos.

Em uma experiência, Jin corteja Bok, um cientista da pesquisa no laboratório de Keller e o co-autor no papel, suprimiu do gene de LaeA em nidulans do aspergilo. Usando um dispositivo chamou um microarray, a equipa de investigação mediu a actividade de cada gene no mutante LaeA-livre. “Nós olhamos os 10.000 genes inteiros neste fungo,” diz Keller.

A equipe de Keller procurarou o genoma por grupos de genes contíguos que eram inactivos no mutante. Souberam que estes eram muito prováveis ser conjuntos do gene envolvidos na produção de metabolitos secundários.

Em uma experiência paralela, Bok projectou uma tensão fungosa que produzisse quantidades extra de LaeA. Esta vez, a equipe procurarada por grupos de genes sobre-activos, que conheceram era provavelmente conjuntos secundários do gene do metabolito.

A aproximação nova da equipe encontrou 40 conjuntos activos do gene; previamente, mais pouca de dez metabolitos secundários foram sabidos neste estudaram extensamente a espécie fungosa.

Os conjuntos secundários recentemente descobertos do gene do metabolito já estão começando a render agentes médicos potencialmente úteis. A equipe encontrou um agente antitumoroso nunca antes visto em nidulans do aspergilo. “É apenas um de muitos [os metabolitos secundários a descobrir],” diz Keller. “É apenas a ponta do iceburg.”

Trinta ou os metabolitos tão secundários esperam a análise em nidulans do aspergilo apenas. Adicionalmente, os cientistas LaeA suspeito podem jogar um papel similar em toda a espécie do aspergilo, significando que há sobre 180 fungos que podem ser minados usando esta técnica. Keller igualmente acredita que a estratégia da mineração pôde trabalhar fora do género do aspergilo com algumas alterações.

“Isto é realmente emocionante,” diz Keller. “É um método para encontrar metabolitos novos, alguns de que nós esperamos ser os importantes.”