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Nuevo método para encontrar los nuevos metabilitos

Desde entonces la penicilina, un subproducto de un molde fungicida, fue descubierto en 1929, los científicos ha escudriñado los hongos para otras drogas de la ruptura. Como el 20 de enero denunciado en el gorrón de la química y de la biología, las personas llevadas por una universidad del investigador de Wisconsin-Madison han desarrollado un nuevo método que puede apresurar la búsqueda en curso para las composiciones médicamente útiles en hongos.

Manipulando una única proteína fungicida, las personas, llevadas por el profesor de la fitopatología y de la microbiología médica Nancy Keller, establecieron claramente los genes responsables de crear las docenas de metabilitos secundarios, una clase de las composiciones que hacen a buenos candidatos de la droga. Ya, el análisis de un subconjunto de estos genes ha revelado que codifican las proteínas requeridas para producir un agente antitumores.

“Ahora tenemos una nueva herramienta que podemos utilizar para encontrar los metabilitos secundarios que están de interés farmacéutico,” decimos a Keller. Aunque las personas trabajaran en un hongo extensamente estudiado, nidulans del aspergillus, el método puedan ser utilizadas para encontrar los metabilitos secundarios en muchas otras especies fungicidas.

Mientras que los metabilitos primarios son las composiciones esenciales que ayudan a incremento y a la reproducción básicos en hongos, los metabilitos secundarios no se requieren para la vida. Los “metabilitos secundarios son las composiciones bioactivas que se producen solamente en las horas selectas durante el ciclo vital del organismo,” explican a Keller, observando que las composiciones pueden ayudar a hongos a sobrevivir los diversos factores de ansiedad ambientales.

Algunos metabilitos secundarios tienen efectos potentes del brezo en seres humanos, tales como penicilina, que ciertos hongos producen en presencia de bacterias. Los hongos son también productores naturales de agentes antivirus, de antifungals, de otros anti-bacterianos, de inmunosupresores y del lovastatin popular de la droga colesterol-que baja.

Métodos anteriores para encontrar los metabilitos secundarios localizaron apenas una composición al mismo tiempo, y requirieron a veces conocimiento anterior sobre la composición del interés. Incluso después la serie genética de los nidulans del aspergillus fue terminada en 2003, la búsqueda para los metabilitos secundarios en esa especie continuó. Aunque los científicos pudieran establecer claramente las situaciones de los genes creídos para ser implicado en la producción de metabilitos secundarios vertiendo sobre los datos de la serie, la actividad real de los genes y de sus productos del gen todavía necesitó ser confirmada.

El método desarrollado por Keller y sus colegas resuelve este problema y lo promete ensanchar la búsqueda para los agentes médicamente útiles tomando una aproximación potente, genoma-ancha. Su técnica se llama “explotación minera genomic” debido a su capacidad robusta de cavar a través de un genoma fungicida entero para localizar casi todas las gemas- ocultadas activo-produjo secundario metabilito-en una vez.

La llave a la aproximación de Keller miente en una única proteína fungicida llamada LaeA. Hace unos años, sus personas descubrieron que la presencia de LaeA está requerida para girar los genes que fabrican los metabilitos secundarios en nidulans del aspergillus. “LaeA controla la producción de metabilitos secundarios,” dice a Keller.

Por una cierta razón biológica hasta ahora desconocida, todos los genes requeridos para la producción de cualquier metabilito-usual secundario dado entre tres y dos docenas gen-están situados a la derecha uno al lado del otro a lo largo del cromosoma en un atado del gen. Estos grupos de genes se destacan en ciertos análisis científicos, haciendo atados secundarios del gen del metabilito fáciles observar. Keller capitalizó en estos hechos para encontrar los metabilitos secundarios activo-producidos.

En un experimento, Jin corteja Bok, científico de la investigación en el laboratorio de Keller y el co-autor en el papel, suprimió el gen de LaeA en nidulans del aspergillus. Usando un dispositivo llamado un microarray, el equipo de investigación midió la actividad de cada gen en el mutante LaeA-libre. “Observábamos los 10.000 genes enteros en este hongo,” dice a Keller.

Las personas de Keller exploraron el genoma para los grupos de los genes contiguos que estaban inactivos en el mutante. Sabían que éstos eran muy probables ser atados del gen implicados en la producción de metabilitos secundarios.

En un experimento paralelo, Bok diseñó una deformación fungicida que produjo cantidades extras de LaeA. Esta vez, las personas exploradas para los grupos de los genes activos, que conocían era probablemente atados secundarios del gen del metabilito.

La nueva aproximación de las personas localizó 40 atados activos del gen; previamente, más poco de diez metabilitos secundarios eran sabidos en esto estudiaron extensamente especie fungicida.

Los atados secundarios nuevamente descubiertos del gen del metabilito están comenzando ya a rendir agentes médicos potencialmente útiles. Las personas nunca encontraron un agente antitumores antes de visto en nidulans del aspergillus. “Es apenas uno de muchos [los metabilitos secundarios a descubrir],” dice a Keller. “Es apenas el extremo del iceburg.”

Treinta o los metabilitos tan secundarios aguardan análisis en nidulans del aspergillus solamente. Además, los científicos LaeA sospechado pueden desempeñar un papel similar en toda la especie del aspergillus, significando que hay sobre 180 hongos que puedan ser minados usando esta técnica. Keller también cree que la estrategia de la explotación minera pudo trabajar fuera del género del aspergillus con algunas modificaciones.

“Esto es realmente emocionante,” dice a Keller. “Es un método para encontrar los nuevos metabilitos, algunos de los cuales que esperamos ser los importantes.”