L'istidina può essere chiave alle nuove terapie per la malattia cardiovascolare

È appena un poco amminoacido, ma fa tutta la differenza nella protezione del cuore dagli effetti nocivi di attacco di cuore e di errore cardiaco. I ricercatori dalla facoltà di medicina dell'università del Michigan suggeriscono questo amminoacido, chiamato istidina, potrebbero essere il tasto ad una nuova terapia per la malattia cardiovascolare.

In uno studio da pubblicare il 22 gennaio nella medicina della natura come pubblicazione online di avanzamento, gli scienziati di U-M descrivono come hanno creato un modulo modificato di una troponina chiamata I della proteina di muscolo del cuore e come ha migliorato la funzione cardiaca in mouse ed in celle umane nocive del cuore. Il segreto stava usando la tecnologia dell'ingegneria genetica per sostituire un'alanina chiamata amminoacido, ha trovato nel modulo adulto di troponina I, con un'istidina dal modulo fetale della stessa proteina.

“L'individuazione più importante del nostro studio era che questa proteina modificata della troponina I ha migliorato drammaticamente la funzione del cuore in varie circostanze connesse con danno e infarto cardiovascolari,„ dice il giorno di Sharlene, M.D., un assistente universitario di medicina interna nel Cardiovascular Center di U-M. e il co-primo autore del documento della medicina della natura.

“Questo studio fornisce la prima prova che una singola sostituzione dell'istidina in troponina io può migliorare la funzione cardiaca a breve e a lungo termine in mouse del laboratorio con infarto,„ dice Joseph M. Metzger, il Ph.D. - un professore della fisiologia molecolare ed integrante e di medicina interna nella facoltà di medicina di U-M. “Il fatto che egualmente potevamo salvare la funzionalità delle celle umane nocive del cuore è un avanzamento significativo.„

Metzger crede che proteina modificata della troponina I di U-M. potrebbe trasformarsi nella base di nuova terapia genica o ad una di una terapia basata a cella per la malattia di cuore e l'infarto. L'infarto progressivo pregiudica 4,8 milione Americani. Malgrado le terapie mediche e chirurgiche correnti, la mortalità rimane alta.

La troponina I è una proteina regolatrice importante del muscolo cardiaco che gestisce la sensibilità del calcio delle celle di muscolo del cuore. La capacità di rispondere a calcio è importante, perché è che cosa induce il cuore a contrarrsi efficientemente ed il sangue della pompa attraverso l'organismo. Quando il flusso sanguigno al cuore è compromesso, quale durante l'attacco di cuore, acido si accumula in celle cardiache - una circostanza chiamata l'acidosi. Ciò induce le celle a diventare meno rispondenti a calcio, che può piombo infine a danno del cuore e ad errore cardiaco.

Durante lo sviluppo embrionale, il modulo fetale di troponina I è presente nel cuore fetale, che lo rende più resistente del cuore adulto agli effetti nocivi dell'acidosi e dell'ossigeno basso che possono accadere durante la gravidanza o la consegna. Ciò significa che i cuori fetali in gran parte conservano la loro capacità di rispondere a calcio nelle circostanze sfavorevoli.

“Poco prima o dopo la nascita, il gene per troponina fetale I è spento ed il gene adulto è acceso,„ dice Margaret Westfall, Ph.D., un assistente universitario di chirurgia nel Cardiovascular Center di U-M. e co-primo autore del documento della medicina della natura. “Sebbene il modulo adulto di troponina I sia più suscettibile degli effetti nocivi dell'acidosi, ha altri beni importanti che permettono al cuore adulto di rispondere agli ormoni durante l'esercizio ed i periodi di sforzo.„

In pratica, i ricercatori di U-M hanno creato “un ibrido genetico„ di troponina I per combinare i vantaggi del modulo fetale ed adulto della proteina. Secondo gli scienziati di U-M, la proteina modificata aiuta il cuore per rispondere ad un ambiente intracellulare duro amplificando la sua prestazione durante i periodi di sforzo.

“Facendo questa singola sostituzione dell'istidina nel modulo adulto di troponina I, conserviamo la risposta ormonale ed assicuriamo la protezione dall'acidosi nella stessa molecola,„ il giorno dice. “Parecchie condizioni del cuore possono causare l'acidosi nel cuore adulto, specialmente quando il cuore è privato di ossigeno e delle sostanze nutrienti dovuto flusso sanguigno compromesso - una circostanza conosciuta come ischemia. Quando l'ischemia è prolungata, può causare il danno permanente del muscolo di cuore sotto forma di attacco di cuore.„

“La transizione dal fetale al modulo adulto di troponina che ho funzionato bene in tutto la maggior parte di evoluzione umana, ma il problema ora è il nostro stile di vita occidentale e la dieta, che può danneggiare il cuore,„ Metzger spiega. “Più, la gente vive nel loro 80s o 90s, così là è più tempo affinchè la malattia di cuore e l'infarto ischemici si sviluppi.„

In una serie degli esperimenti, i ricercatori di U-M hanno studiato gli effetti della sostituzione dell'istidina in troponina I 1) sui mouse transgenici con il modulo modificato della proteina e i littermates normali senza la proteina modificata, 2) sui cuori eliminati da entrambi i tipi di mouse della ricerca e 3) sulle celle del cuore hanno chiamato i miociti, che sono stati isolati dai ratti e dai cuori umani severamente nocivi dei pazienti del sistema di salubrità di U-M che hanno ricevuto i trapianti di cuore.

Negli esperimenti con i miociti isolati, Westfall ha usato un virus per consegnare il gene modificato della troponina I. Quando ha analizzato le celle per l'espressione di troponina I con la sostituzione dell'istidina, Westfall ha scoperto che “non avete bisogno della sostituzione del gene di 100 per cento di vedere un effetto biologico in diversi miofilamenti. Vediamo gli effetti favorevoli ad una sostituzione per cento di 50 - di 20 per cento,„ dice.

Per creare le circostanze offensive che si sviluppano in celle di muscolo del cuore quando vasi sanguigni ostruiti o interruzione di attacco di cuore il rifornimento di ossigeno del cuore, il giorno ha legato fuori da una delle arterie principali che portano il sangue ai cuori dei mouse nello studio. Il giorno ha trovato che i cuori dai mouse transgenici hanno eseguito ben migliore dopo la procedura che i cuori dai mouse senza troponina modificata I.

Il gruppo di ricerca di U-M egualmente ha trovato che i cuori dai mouse transgenici si sono contratti più efficientemente ed ha usato meno energia per realizzare più lavoro che i cuori dai littermates non transgenici.

Il gruppo di ricerca di U-M sta studiando gli effetti della proteina geneticamente costruita della troponina I in altri animali della ricerca e meccanismi d'esplorazione responsabili del suo effetto cuore-protettivo. Credono i cambiamenti modificati di sensi della proteina della troponina I all'interno delle celle di muscolo cardiaco e rispondono migliorando la capacità delle cellule di contrarrsi efficientemente in risposta allo sforzo.

L'università del Michigan file una richiesta di brevetto sulla proteina geneticamente costruita della troponina I ed il suo metodo per la regolamentazione della prestazione cardiaca. Il U-M sta cercando un partner di commercializzazione per commercializzare la tecnologia.