O Histidine pode ser chave às terapias novas para a doença cardiovascular

É apenas um pouco ácido aminado, mas faz toda a diferença em proteger o coração dos efeitos prejudiciais do cardíaco de ataque e da falha cardíaca. Os pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade do Michigan sugerem este ácido aminado, chamado histidine, poderiam ser a chave a uma terapia nova para a doença cardiovascular.

Em um estudo a ser publicado o 22 de janeiro na medicina da natureza como uma publicação em linha avançada, os cientistas do U-M descrevem como criaram um formulário alterado de um troponin chamado da proteína de músculo do coração mim e como melhorou a função cardíaca nos ratos e em pilhas humanas danificadas do coração. O segredo usava a tecnologia da genética para substituir uma alanina chamada ácido aminado, encontrou-me no formulário adulto do troponin, com um histidine do formulário fetal da mesma proteína.

“Encontrar o mais importante de nosso estudo era que este troponin alterado mim proteína melhorou dramàtica a função do coração sob uma variedade de circunstâncias associadas com a parada cardíaca cardiovascular de dano e,” diz o dia de Sharlene, o M.D., um professor adjunto da medicina interna no centro cardiovascular de U-M e o co-primeiro autor do papel da medicina da natureza.

“Este estudo fornece a primeira evidência que uma única substituição do histidine no troponin mim pode melhorar a função cardíaca curto e a longo prazo em ratos do laboratório com parada cardíaca,” diz Joseph M. Metzger, Ph.D. - um professor da fisiologia molecular e integrative e da medicina interna na Faculdade de Medicina do U-M. “O facto de que nós igualmente podíamos salvar a funcionalidade de pilhas humanas danificadas do coração é um avanço significativo.”

Metzger acredita o troponin que alterado de U-M mim a proteína poderia transformar-se a base de uma terapia genética nova ou de uma terapia baseado em celulas para a parada cardíaca da doença cardíaca e. A parada cardíaca progressiva afecta 4,8 milhão americanos. Apesar das terapias médicas e cirúrgicas actuais, a mortalidade permanece alta.

Troponin eu sou uma proteína reguladora importante do músculo cardíaco que controle a sensibilidade do cálcio de pilhas de músculo do coração. A capacidade para responder ao cálcio é importante, porque é o que faz com que o coração contratem eficientemente e o sangue da bomba através do corpo. Quando a circulação sanguínea ao coração é comprometida, como durante um cardíaco de ataque, ácido acumula em pilhas cardíacas - uma circunstância chamada acidez. Isto faz com que as pilhas tornem-se menos responsivas ao cálcio, que pode conduzir finalmente a dano do coração e à falha cardíaca.

Durante a revelação embrionária, o formulário fetal do troponin que eu esto presente no coração fetal, que faz mais resistente do que o coração adulto aos efeitos prejudiciais da acidez e do baixo oxigênio que podem ocorrer durante a gravidez ou a entrega. Isto significa que os corações fetal retêm pela maior parte sua capacidade para responder ao cálcio sob circunstâncias adversas.

“Pouco antes ou após o nascimento, o gene para o troponin fetal eu sou desligado e o gene adulto é girado sobre,” diz Margaret Westfall, Ph.D., um professor adjunto da cirurgia no centro cardiovascular de U-M e co-primeiro autor do papel da medicina da natureza. “Embora o formulário adulto do troponin mim é mais suscetível aos efeitos prejudiciais da acidez, tem outras propriedades importantes que permitem o coração adulto de responder às hormonas durante o exercício e os períodos de esforço.”

Essencialmente, os pesquisadores do U-M criaram “um híbrido genético” do troponin mim para combinar as vantagens do formulário fetal e adulto da proteína. De acordo com cientistas do U-M, a proteína alterada ajuda o coração a responder a um ambiente intracelular áspero impulsionando seu desempenho durante períodos de esforço.

“Fazendo a esta única substituição do histidine no formulário adulto do troponin eu, nós retenho a compreensibilidade hormonal e forneço a protecção da acidez na mesma molécula,” o dia diz. “Diversas condições de coração podem causar a acidez no coração adulto, especialmente quando o coração é privado do oxigênio e dos nutrientes devido à circulação sanguínea comprometida - uma condição conhecida como a isquemia. Quando a isquemia é prolongada, pode causar dano permanente do músculo de coração sob a forma de um cardíaco de ataque.”

“A transição do fetal ao formulário adulto do troponin que eu trabalhei bem durante todo a maioria da evolução humana, mas o problema é agora nosso estilo de vida ocidental e a dieta, que pode danificar o coração,” Metzger explica. “Mais, os povos vivem em seu 80s ou 90s, tão lá é mais hora para que a parada cardíaca isquêmica da doença cardíaca e torne-se.”

Em uma série de experiências, os pesquisadores do U-M estudaram os efeitos da substituição do histidine no troponin mim sobre 1) ratos transgénicos com o formulário alterado da proteína e dos littermates normais sem a proteína alterada, 2) corações removidos de ambos os tipos de ratos da pesquisa, e 3) as pilhas do coração chamaram os myocytes, que foram isolados dos ratos e dos corações humanos severamente danificados dos pacientes do sistema da saúde do U-M que receberam transplantações de coração.

Nas experiências com myocytes isolados, Westfall usou um vírus para entregar o troponin alterado mim gene. Quando analisou pilhas para a expressão do troponin mim com a substituição do histidine, Westfall descobriu que “você não precisa a substituição do gene de 100 por cento de ver um efeito biológico em myofilaments individuais. Nós vemos efeitos favoráveis na substituição de 20 por cento de 50 por cento,” diz.

Para criar as circunstâncias prejudiciais que se tornam em pilhas de músculo do coração quando vasos sanguíneos obstruídos ou interrupção do cardíaco de ataque o abastecimento de oxigénio do coração, dia amarrou fora de uma das artérias principais que levam o sangue aos corações dos ratos no estudo. O dia encontrou que os corações dos ratos transgénicos executaram distante melhor após o procedimento do que corações dos ratos sem o troponin alterado I.

A equipa de investigação do U-M igualmente encontrou que os corações dos ratos transgénicos contrataram mais eficientemente e usou menos energia para executar mais trabalho do que corações dos littermates não-transgénicos.

A equipa de investigação do U-M está estudando os efeitos do troponin genetically projetado mim proteína em outros animais da pesquisa e mecanismos de exploração responsáveis para seu efeito coração-protector. Acreditam o troponin alterado mim mudanças dos sentidos da proteína dentro das pilhas de músculo cardíaco e respondem melhorando a capacidade das pilhas para contratar eficientemente em resposta ao esforço.

A Universidade do Michigan arquivou uma solicitude de patente no troponin genetically projetado mim proteína e seu método para regular o desempenho cardíaco. O U-M está procurando um sócio da comercialização para introduzir no mercado a tecnologia.