La histidina puede ser dominante a las nuevas terapias para la enfermedad cardiovascular

Es apenas un poco aminoácido, pero diferencia todo el en la protección del corazón contra los efectos dañinos del ataque del corazón y de la falla cardiaca. Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan sugieren este aminoácido, llamado histidina, podrían ser la llave a una nueva terapia para la enfermedad cardiovascular.

En un estudio que se publicará el 22 de enero en remedio de la naturaleza como publicación en línea anticipada, los científicos del U-M describen cómo crearon una forma modificada de una proteína de músculo cardíaco llamada la troponina I y cómo perfeccionó la función cardiaca en ratones y en células humanas dañadas del corazón. El secreto utilizaba tecnología de la ingeniería genética para reemplazar una alanina llamada aminoácido, encontró en la forma adulta de la troponina I, con una histidina de la forma fetal de la misma proteína.

“El encontrar más importante de nuestro estudio era que esta proteína modificada de la troponina I perfeccionó dramáticamente la función del corazón bajo una variedad de condiciones asociadas a paro cardíaco cardiovascular del daño y,” dice el día de Sharlene, M.D., un profesor adjunto del remedio interno en el centro cardiovascular de U-M y al co-primer autor del papel del remedio de la naturaleza.

“Este estudio proporciona las primeras pruebas que una única substitución de la histidina en troponina yo puede perfeccionar la función cardiaca a corto y largo plazo en ratones del laboratorio con paro cardíaco,” dice a José M. Metzger, Ph.D. - profesor de la fisiología molecular e integrante y del remedio interno en la Facultad de Medicina del U-M. “El hecho de que también pudiéramos rescatar las funciones de las células humanas dañadas del corazón es un avance importante.”

Metzger cree que la proteína modificada de la troponina I de U-M podría convertirse en la base de una nueva terapia génica o de una terapia célula-basada para el paro cardíaco de la enfermedad cardíaca y. El paro cardíaco progresivo afecta a 4,8 millones de americanos. A pesar de terapias médicas y quirúrgicas actuales, la mortalidad sigue siendo alta.

La troponina I es una proteína reguladora importante del músculo cardiaco que controla la sensibilidad del calcio de las células musculares de músculo cardíaco. La capacidad de responder al calcio es importante, porque es qué hace el corazón contratar eficientemente y la sangre de la bomba a través de la carrocería. Cuando el flujo de sangre al corazón se compromete, por ejemplo durante un ataque del corazón, ácido acumula en las células cardiacas - una condición llamada acidosis. Esto hace las células llegar a ser menos responsivas al calcio, que puede llevar final al daño del corazón y a la falla cardiaca.

Durante el revelado embrionario, la forma fetal de la troponina I está presente en el corazón fetal, que la hace más resistente que el corazón adulto a los efectos dañinos de la acidosis y con poco oxígeno que pueden ocurrir durante embarazo o lanzamiento. Esto significa que los corazones fetales conservan en gran parte su capacidad de responder al calcio bajo condiciones adversas.

“Poco antes o después de nacimiento, el gen para la troponina fetal I se apaga y se gira el gen adulto,” dice a Margaret Westfall, Ph.D., profesor adjunto de la cirugía en el centro cardiovascular de U-M y co-primer autor del papel del remedio de la naturaleza. “Aunque la forma adulta de la troponina I es más susceptible a los efectos dañinos de la acidosis, tiene otras propiedades importantes que permitan al corazón adulto responder a las hormonas durante ejercicio y períodos de la tensión.”

Esencialmente, los investigadores del U-M crearon un “híbrido genético” de la troponina I para combinar las ventajas de la forma fetal y adulta de la proteína. Según científicos del U-M, la proteína modificada ayuda al corazón para responder a un ambiente intracelular duro reforzando su funcionamiento durante períodos de la tensión.

“Haciendo esta única substitución de la histidina en la forma adulta de la troponina I, conservamos correspondencia hormonal y ofrecemos la protección contra acidosis en la misma molécula,” el día dice. “Varias enfermedades cardíacas pueden causar acidosis en el corazón adulto, especialmente cuando el corazón se priva del oxígeno y de los alimentos debido al flujo de sangre comprometido - una condición conocida como isquemia. Cuando se prolonga la isquemia, puede causar daño permanente del músculo cardíaco bajo la forma de ataque del corazón.”

“La transición del fetal a la forma adulta de la troponina que trabajé bien en la mayor parte de la evolución humana, pero el problema ahora es nuestra forma de vida occidental y la dieta, que puede dañar el corazón,” Metzger explica. “Más, la gente vive en su 80s o 90s, tan allí es más hora para que el paro cardíaco de la enfermedad cardíaca isquémica y se convierta.”

En una serie de experimentos, los investigadores del U-M estudiaron los efectos de la substitución de la histidina en la troponina I sobre 1) ratones transgénicos con la forma modificada de la proteína y los littermates normales sin la proteína modificada, 2) corazones quitados de ambos tipos de ratones de la investigación, y 3) células del corazón llamaron los miocitos, que fueron aislados de ratas y de corazones humanos seriamente dañados de los pacientes del sistema de la salud del U-M que recibieron trasplantes de corazón.

En experimentos con los miocitos aislados, Westfall utilizó un virus para entregar el gen modificado de la troponina I. Cuando ella analizaba las células para la expresión de la troponina I con la substitución de la histidina, Westfall descubrió que “usted no necesita el repuesto del gen del 100 por ciento ver un efecto biológico en miofilamentos individuales. Vemos efectos favorables en el repuesto del 20 por ciento a del 50 por ciento,” ella dice.

Para crear las condiciones perjudiciales que se convierten en células musculares de músculo cardíaco cuando los vasos sanguíneos estorbados o interrupción del ataque del corazón el suministro de oxígeno del corazón, día ató de una de las arterias principales que llevaban sangre a los corazones de ratones en el estudio. El día encontró que los corazones de ratones transgénicos realizaron lejos mejor después del procedimiento que corazones de ratones sin la troponina modificada I.

El equipo de investigación del U-M también encontró que los corazones de ratones transgénicos contrataron más eficientemente y utilizó menos energía para realizar más trabajo que corazones de littermates no-transgénicos.

El equipo de investigación del U-M está estudiando los efectos de la proteína genético dirigida de la troponina I en otros animales de la investigación y mecanismos de exploración responsables de su efecto corazón-protector. Creen los cambios modificados de los sentidos de la proteína de la troponina I dentro de las células musculares cardiacas y responden perfeccionando la capacidad de las células de contratar eficientemente en respuesta a la tensión.

La Universidad de Michigan ha archivado una solicitud de patente en la proteína genético dirigida de la troponina I y su método para regular funcionamiento cardiaco. El U-M está buscando a un socio de la comercialización para comercializar la tecnología.