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Scambio di Identità: Trovando le varianti che la storia dell'umanità ha favorito

Differenze di Sequenza in meno di 0,2% del gioco del genoma umano di 3 miliardo-basi un ruolo vitale in una varietà sconcertante di malattia umana. Ricercatori dall'Istituto di Sanger di Fiducia di Wellcome e dall'Istituto di Cambridge dell'Università di Cambridge per Ricerca Medica, insieme al rapporto internazionale dei colleghi nella Genetica di PLoS le loro mappe dettagliate delle differenze implicate nella malattia come pure in geni che sono immutate in storia dell'umanità recente.

Il Complesso Principale di Istocompatibilità (MHC) consiste delle centinaia di geni sul cromosoma umano 6 che sono importanti nella maggior parte delle circostanze autoimmuni, quando le nostre difese biologiche accendono i nostri propri sistemi. Il MHC ha il ruolo principale nel diabete di tipo 1 e nell'artrite reumatoide. Il MHC è egualmente chiave in risposta all'infezione, compreso malaria e l'AIDS.

I Geni nel MHC possono differire drammaticamente fra la gente e le differenze fra noi eventi medici di influenza diversi quanto la resistenza del rigetto, di artrite, di asma e di malattia del tessuto. Uno studio dettagliato su questa regione in gente differente farà luce su quali geni sono più importanti.

“Abbiamo analizzato dettagliatamente l'intera regione di MHC da tre persone che hanno portato la predisposizione differente alla malattia,„ il Dott. spiegato Stephan Beck, guida del gruppo all'Istituto di Sanger della Fiducia di Wellcome. Le differenze Chiave erano poi più ancora analizzate in una popolazione molto più grande di 140 campioni del DNA.

“All'interno del mare oltre delle 20.000 variazioni di sequenza attraverso le 4 milione basi di MHC, abbiamo trovato un'isola della stabilità,„ il Dott. continuato Beck. “Una regione di 160.000 basi che è fino a 200 volta meno variante fra i cromosomi che dividono la parte dello stesso tipo di HLA, suggerente che queste persone molto probabilmente abbiano diviso un antenato comune ancora in 50.000 anni fa.„

Il Cambio dei blocchetti ancestrali di sequenza è un meccanismo potenziale (identità-da-discesa) con cui determinate combinazioni del gene, che presumibilmente hanno favorito il vantaggio immunologico (per esempio resistenza alla malattia infettiva), possono spargersi di attraverso gli aplotipi e le popolazioni.

Il Professor John Trowsdale, al Dipartimento di Patologia, Università di Cambridge, ha detto, “La regione, chiamata DR-DQ, dove troviamo questa isola della stabilità è una dei più variabili in nostro genoma, eppure qualche gente che è stato ` fissato'. Suggeriamo che i blocchetti di DR-DQ ancestrali siano stati mescolati negli ambiti di provenienza differenti di MHC e successivamente siano stati ampliati nella frequenza attraverso le popolazioni Europee.

“Questi' aplotipi fissi ` potrebbero poi espandersi perché essi protetti contro l'infezione e la malattia. Speriamo di mostrare, in ulteriori studi, se questa regione stabile sia stata un tasto alla resistenza di malattia nella nostra esperienza recente.„

Il più ancora di studio descritto oltre 300 varianti cambianti dell'amminoacido nelle sequenze del gene. Queste varianti sono forti candidati affinchè gli studi funzionali capiscano il ruolo della variazione nella malattia MHC-associata.

Influenze di malattia Autoimmune circa 3 milione di persone nel REGNO UNITO. I tre aplotipi studiati qui video le predisposizioni differenti alle malattie quali il diabete di tipo 1, le miastenie gravis e la sclerosi a placche.

Per alcune malattie autoimmuni comuni il MHC fornisce il contributo genetico di gran lunga più grande da una singola regione del cromosoma. Per esempio, il MHC rappresenta almeno 30% dell'aggregazione familiare nel diabete di tipo 1 e nell'artrite reumatoide.

“I Dati generati dai progetti quale il Progetto dell'Aplotipo di MHC inseriranno nel Consorzio recentemente annunciato di Caso-Control della Fiducia di Wellcome,„ ha spiegato il Professor John Todd, il Professor della Genetica Medica all'Istituto di Cambridge per Ricerca Medica, “e la ricerca di WTCCC dei cartelli genetici per otto malattie comuni sarà accelerata dai nuovi indicatori riferiti qui. Ad una tariffa in continuo aumento, stiamo sviluppando gli strumenti necessari e campioniamo le collezioni per fare una differenza reale allo studio, diagnosi e, speriamo, il trattamento delle malattie quale la TB, coronaropatia, il diabete ed artrite reumatoide.„

Il Progetto dell'Aplotipo di MHC sta creando un fondo pubblico per assistere la scoperta dei fattori genetici che influenzano questi tratti medici e per fare luce sull'evoluzione del MHC. Access per completare le sequenze attraverso parecchi aplotipi di MHC che esibiscono le differenze nella predisposizione di malattia aiuterà i ricercatori a puntare le varianti specifiche (alleli di predisposizione) ed ad eliminare le regioni che contribuiscono ad una malattia data.

Aplotipi e il MHC

Gli Aplotipi sono combinazioni di gene e di varianti di sequenza che tendono ad accadere insieme in un genoma determinato. Ciò può essere puramente fortuita, o può riflettere la selezione delle combinazioni date (sono riusciti in oltre), o può riflettere un grave ostacolo della popolazione, in cui soltanto alcune, forse simile, genoma hanno contribuito ad ulteriore crescita demografica.

Il MHC è fra le regioni gene-più dense del genoma umano e del più variabile, come ci si sarebbe potuto aspettare da una regione in questione nell'infezione di combattimento (come pure in altre funzioni). Durante tempo evolutivo, il MHC è stato guidato per trasformarsi nella regione più variabile di nostro genoma.

Il Progetto dell'Aplotipo di MHC sta studiando in fine il dettaglio la sequenza di otto degli aplotipi umani più comuni, selezionato per la protezione di conferimento contro o la predisposizione alla malattia comune. L'analisi dettagliata del terzo di questi otto è riferita qui ed è paragonata ai due precedentemente descritti.

L'aplotipo di COX è stato associato con predisposizione a una vasta gamma di malattie, compreso il diabete di tipo 1, il lupus eritematoso sistemico e la miastenia gravis.

L'aplotipo di PGF assicura la protezione contro il diabete di tipo 1 e predispone ad altre malattie quali la sclerosi a placche ed i lupus eritematosi sistemici.

L'aplotipo di QBL è associato positivamente con il diabete di tipo 1 e del Morbo di Basedow.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.0020009

http://genetics.plosjournals.org