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Troca da Identidade: Encontrando as variações que a história da humanidade favoreceu

Diferenças da Seqüência em menos de 0,2% do jogo do genoma humano de 3 bilhão-bases um papel vital em uma variedade desconcertante de doença humana. Pesquisadores do Instituto de Sanger da Confiança de Wellcome e do Instituto do Cambridge da Universidade de Cambridge para a Investigação Médica, junto com o relatório internacional dos colegas na Genética de PLoS seus mapas detalhados das diferenças implicadas na doença assim como nos genes que são inalteradas na história da humanidade recente.

O Complexo Principal do Histocompatibility (MHC) consiste em centenas de genes no cromossoma humano 6 que são importantes na maioria de circunstâncias auto-imunes, quando nossas defesas biológicas giram sobre nossos próprios sistemas. O MHC tem o maior protagonismo no tipo - 1 diabetes e artrite reumatóide. O MHC é igualmente giratório em resposta à infecção, incluindo a malária e o AIDS.

Os Genes no MHC podem diferir dramàtica entre povos, e as diferenças entre nós os eventos médicos da influência tão diversos quanto a resistência da rejeção, da artrite, da asma e de doença da transplantação do tecido. Um estudo detalhado desta região em povos diferentes derramará a luz em que os genes são os mais importantes.

“Nós analisamos a região inteira de MHC em detalhe de três indivíduos que levaram a susceptibilidade diferente à doença,” Dr. explicado Stephan Beck, líder da equipe no Instituto de Sanger da Confiança de Wellcome. As diferenças Chaves eram então mais adicionais analisadas em uma população muito maior de 140 amostras do ADN.

“Dentro do mar sobre de 20.000 variações da seqüência através das 4 milhão bases de MHC, nós encontramos uma ilha da estabilidade,” Dr. continuado Beck. “Uma região de 160.000 bases que seja até 200 dobra menos variação entre os cromossomas que compartilham da parte do mesmo tipo de HLA, sugerindo que estes indivíduos compartilhem muito provavelmente de um antepassado comum já 50.000 anos há.”

A Troca de blocos ancestrais da seqüência é um mecanismo potencial (identidade-por-descida) por meio de que determinadas combinações do gene, que presumivelmente favoreceram a vantagem imunológica (por exemplo resistência à doença infecciosa), podem espalhar através dos haplotypes e das populações.

O Professor John Trowsdale, no Departamento da Patologia, Universidade de Cambridge, disse, “A região, chamada DR-DQ, onde nós encontramos esta ilha da estabilidade é um do mais variáveis em nosso genoma, contudo alguns povos que foi ` fixado'. Nós sugerimos que os blocos de DR-DQ ancestrais estejam baralhados em fundos diferentes de MHC e expandidos subseqüentemente na freqüência através das populações Européias.

“Estes' haplotypes fixados ` puderam então ter expandido porque protegeram contra a infecção e a doença. Nós esperamos mostrar, em uns estudos mais adicionais, se esta região estável era uma chave à resistência de doença em nosso passado recente.”

O mais adicional do estudo descrito sobre 300 variações em mudança do ácido aminado em seqüências do gene. Estas variações são candidatos fortes para que os estudos funcionais compreendam o papel da variação em doença MHC-associada.

Influências da doença Auto-imune aproximadamente 3 milhões de pessoas no REINO UNIDO. Os três haplotypes estudados aqui indicam susceptibilidades diferentes às doenças tais como o tipo - 1 diabetes, gravis da miastenia e esclerose múltipla.

Para algumas doenças auto-imunes comuns o MHC fornece a contribuição genética por muito a maior por uma única região do cromossoma. Por exemplo, o MHC esclarece pelo menos 30% da agregação familiar no tipo - 1 diabetes e artrite reumatóide.

Os “Dados gerados por projectos tais como o Projecto do Haplotype de MHC alimentarão no Consórcio recentemente anunciado do Caso-Controle da Confiança de Wellcome,” explicou o Professor John Todd, Professor da Genética Médica no Instituto de Cambridge para a Investigação Médica, “e a busca de WTCCC para os letreiros genéticos para oito doenças comuns será acelerada pelos marcadores novos relatados aqui. Em uma taxa crescente, nós estamos desenvolvendo as ferramentas necessárias e provamos coleções para fazer uma diferença real ao estudo, diagnóstico e, nós esperamos, tratamento das doenças tais como a TB, doença cardíaca coronária, diabetes e artrite reumatóide.”

O Projecto do Haplotype de MHC está criando um recurso público para ajudar à descoberta dos factores genéticos que influenciam estes traços médicos e para derramar a luz na evolução do MHC. Alcance às seqüências completas através de diversos haplotypes de MHC que exibem diferenças na susceptibilidade da doença ajudarão pesquisadores a dirigir dentro em variações específicas (alelos da susceptibilidade) e a ordenar para fora as regiões que contribuem a uma doença dada.

Haplotypes e o MHC

Os Haplotypes são as combinações de gene e de variações da seqüência que tendem a ocorrer junto em um genoma individual. Isto pode ser puramente fortuito, ou pode reflectir a selecção de combinações dadas (foram bem sucedidos no perto), ou pode reflectir um gargalo da população, onde somente alguns, talvez similar, genomas contribuam ao crescimento demográfico mais adicional.

O MHC está entre as regiões gene-as mais densas do genoma humano e do mais variável, como se poderia esperar de uma região envolvida na infecção de combate (assim como nas outras funções). Sobre o tempo evolucionário, o MHC foi conduzido para transformar-se a região a mais variável de nosso genoma.

O Projecto do Haplotype de MHC está estudando in fine o detalhe a seqüência de oito dos haplotypes humanos os mais comuns, selecionado para a protecção conferindo contra ou a susceptibilidade à doença comum. A análise detalhada do terço destes oito é relatada aqui e comparada com os dois descritos previamente.

O haplotype de COX foi associado com a susceptibilidade a uma vasta gama de doenças, incluindo 1 diabetes, os erythematosus de lúpus sistemático e da miastenia gravis do tipo -.

O haplotype de PGF fornece a protecção contra o tipo - 1 diabetes e predispor a outras doenças tais como erythematosus de esclerose múltipla e de lúpus sistemático.

O haplotype de QBL é associado positivamente com as Sepulturas' doença e o tipo - 1 diabetes.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.0020009

http://genetics.plosjournals.org