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Intercambio de la Identidad: Encontrando las variantes que la historia de la humanidad ha favorecido

Diferencias de la Serie en menos de 0,2% del juego del genoma humano de 3 mil millones-bases un papel vital en una variedad desconcertante de enfermedad humana. Investigadores del Instituto de Sanger de la Confianza de Wellcome y del Instituto de Cambridge de la Universidad de Cambridge para la Investigación Médica, así como parte internacional de los colegas en la Genética de PLoS sus correspondencias detalladas de las diferencias implicadas en enfermedad así como los genes que son sin cambios en historia de la humanidad reciente.

El Complejo Mayor de la Histocompatibilidad (MHC) consiste en centenares de genes en el cromosoma humano 6 que sean importantes en la mayoría de las condiciones autoinmunes, cuando nuestras defensas biológicas giran nuestros propios sistemas. El MHC tiene el papel principal en diabetes del tipo 1 y artritis reumatoide. El MHC es también giratorio en respuesta a la infección, incluyendo malaria y SIDA.

Los Genes en el MHC pueden diferir dramáticamente entre la gente, y las diferencias entre nosotros las acciones médicas de la influencia tan diversas como el rechazo, la artritis, el asma y la resistencia a la enfermedad del trasplante del tejido. Un estudio detallado de esta región en diversa gente verterá la luz en la cual los genes son los más importantes.

“Analizábamos la región entera de MHC detalladamente a partir de tres individuos que llevaron diversa susceptibilidad a la enfermedad,” el Dr. explicado Stephan Beck, arranque de cinta de las personas en el Instituto de Sanger de la Confianza de Wellcome. Las Diferencias claves eran entonces más futuras analizadas en una población mucho más grande de 140 muestras de la DNA.

“Dentro del mar sobre de 20.000 variaciones de la serie a través de 4 millones de bases de MHC, encontramos una isla de estabilidad,” el Dr. continuado Beck. “Una región de 160.000 bases que es hasta 200 plegable menos variante entre los cromosomas que comparten la parte del mismo tipo de HLA, sugiriendo que estos individuos compartieron muy probablemente a un antepasado común tan recientemente como hace 50.000 años.”

El Intercambio de los bloques ancestrales de la serie es un mecanismo potencial (identidad-por-pendiente) por el que ciertas combinaciones del gen, que han favorecido probablemente la ventaja inmunológica (e.g resistencia a la enfermedad infecciosa), puedan extenderse a través de haplotipos y de poblaciones.

Profesor Juan Trowsdale, en el Departamento de la Patología, Universidad de Cambridge, dijo, “La región, llamada DR-DQ, donde encontramos esta isla de la estabilidad es una del más variable de nuestro genoma, con todo algunas personas que ha sido ` reparado'. Sugerimos que los bloques de DR-DQ ancestrales hayan estado mezclados en diversos antecedentes de MHC y desplegados posteriormente en frecuencia a través de poblaciones Europeas.

“Estos' haplotipos reparados ` pudieron entonces haberse desplegado porque protegieron contra la infección y la enfermedad. Esperamos mostrar, en otros estudios, si esta región estable era un clave a la resistencia a la enfermedad en nuestro pasado reciente.”

El más futuro del estudio descrito sobre 300 variantes cambiantes del aminoácido en series del gen. Estas variantes son candidatos fuertes a los estudios funcionales para entender el papel de la variación en enfermedad MHC-asociada.

Influencias de la enfermedad Autoinmune cerca de 3 millones de personas de en el REINO UNIDO. Los tres haplotipos estudiados aquí visualizan diversas susceptibilidades a las enfermedades tales como diabetes del tipo 1, gravis de la miastenia y esclerosis múltiple.

Para algunas enfermedades autoinmunes comunes el MHC proporciona a la contribución genética con mucho más grande por una única región del cromosoma. Por ejemplo, el MHC explica por lo menos el 30% de la agregación familiar en diabetes del tipo 1 y artritis reumatoide.

Los “Datos generados por proyectos tales como el Proyecto del Haplotipo de MHC introducirán en el Consorcio recientemente anunciado del Caja-Mando de la Confianza de Wellcome,” explicó a Profesor Juan Todd, Profesor de la Genética Médica en el Instituto de Cambridge para la Investigación Médica, “y la búsqueda de WTCCC para los postes indicadores genéticos para ocho enfermedades comunes será acelerada por las nuevas etiquetas de plástico señaladas aquí. A un tipo cada vez mayor, estamos desarrollando las herramientas necesarias y muestreamos colecciones para diferenciar real al estudio, diagnosis y, esperamos, tratamiento de enfermedades tales como TB, enfermedad cardíaca coronaria, diabetes y artritis reumatoide.”

El Proyecto del Haplotipo de MHC está creando un recurso público para ayudar al descubrimiento de los factores genéticos que influencian estos rasgos médicos y para verter la luz en la evolución del MHC. El Acceso a las series completas a través de varios haplotipos de MHC que exhiban diferencias en susceptibilidad de la enfermedad ayudará a investigadores a dirigirse hacia adentro en las variantes específicas (alelos de la susceptibilidad) y a eliminar las regiones que contribuyen a una enfermedad dada.

Haplotipos y el MHC

Los Haplotipos son las combinaciones del gen y de las variantes de la serie que tienden a ocurrir juntas en un genoma individual. Esto puede ser puramente fortuito, o puede reflejar la selección de combinaciones dadas (han sido acertados en el pasado), o puede reflejar un atascamiento de la población, donde solamente algunos, quizás similar, los genomas han contribuido al crecimiento demográfico posterior.

El MHC está entre las regiones gen-más densas del genoma humano y del más variable, como se habría previsto de una región implicada en la infección que lucha (así como otras funciones). Durante tiempo evolutivo, el MHC se ha impulsado para convertirse en la región más variable de nuestro genoma.

El Proyecto del Haplotipo de MHC está estudiando in fine al detalle la serie de ocho de los haplotipos humanos mas comunes, seleccionado para la protección que consulta contra o la susceptibilidad a la enfermedad común. El análisis detallado del tercero de estos ocho está señalado aquí y comparado con los dos descritos previamente.

El haplotipo de $COX se ha asociado a susceptibilidad a una amplia gama de enfermedades, incluyendo gravis de la diabetes del tipo 1, eritematosos de lupus sistémico y de la miastenia.

El haplotipo de PGF proporciona a la protección contra la diabetes del tipo 1 y la predispone a otras enfermedades tales como eritematoso de la esclerosis múltiple y de lupus sistémico.

El haplotipo de QBL se asocia positivo enfermedad de los Sepulcros a la' y diabetes del tipo 1.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.0020009

http://genetics.plosjournals.org