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A ataxia Spinocerebellar e outras doenças neurodegenerative puderam ser tratáveis com drogas que alteram a actividade dos canais do potássio

Pela primeira vez, os pesquisadores ligaram mutações em um gene que regulasse como o potássio incorpora pilhas a uma doença neurodegenerative e a uma outra desordem que causasse o atraso mental e os problemas de coordenação.

Os resultados podem conduzir às maneiras novas de tratar uma escala larga das desordens, incluindo as doenças de Alzheimer e de Parkinson. O estudo foi financiado na parte pelos institutos nacionais do instituto nacional de saúde de desordens neurológicas e do curso (NINDS).

“Este tipo de gene nunca antes foi ligado à morte celular do nervo,” diz Stefan Pulst, M.D., do centro médico de Cedro-Sinai no University of California, Los Angeles, que conduziu o estudo novo. O relatório aparece na genética da natureza.

No estudo, os pesquisadores procuraram o gene que causou uma desordem de movimento neurodegenerative chamada ataxia spinocerebellar em uma família filipina. Esta desordem aparece tipicamente na idade adulta e causa a perda de neurônios no cerebelo do cérebro, tendo por resultado a perda de coordenação progressiva (ataxia). O Dr. Pulst e seus colegas seguiu a doença nesta família às mutações em um gene chamado KCNC3. Os códigos do gene para uma das proteínas que formam os canais do potássio - poro-como as aberturas na membrana de pilha que controlam o fluxo de íons do potássio na pilha. Os pesquisadores encontraram uma mutação KCNC3 diferente em uma família francesa previamente identificada com uma doença chamada o tipo spinocerebellar 13 da ataxia, que causa a ataxia do infância-início, a degeneração cerebelar, e o atraso mental suave.

Os códigos do gene KCNC3 para um tipo de potássio canalizam que normalmente abre e se fecha muito rapidamente. Este tipo de canal é particularmente importante em “rápido-estourar os neurônios” que centenas do incêndio de por segundo das épocas no cérebro. “Rápido-estourando os neurônios são como blocos de apartamentos - são usados no sistema nervoso muito,” o Dr. Pulst diz. Entre outros lugares, estes neurônios são encontrados no negro do substantia do cérebro, onde ajudam no controlo do motor, e no hipocampo, onde jogam um papel na aprendizagem. Os estudos precedentes encontraram anomalias no número de canais do potássio nas doenças de Parkinson, de Alzheimer, e de Huntington. Junto com o estudo novo, estes resultados sugerem que as anomalias do canal do potássio possam contribuir a uma grande variedade de doenças neurodegenerative.

“Este papel é um bom exemplo de como a descoberta do gene é útil para dar indícios sobre alvos terapêuticos e estratégias, que é o objetivo o mais importante da pesquisa humana da descoberta do gene em minha opinião,” diz Katrina Gwinn-Résistente, M.D., director de programa de NINDS para a concessão do Dr. Pulst.

Através da cultura celular experimentam, os pesquisadores aprendidos que as mutações KCNC3 nas famílias filipinas e francesas afectam o canal do potássio muito diferentemente. A mutação encontrada na família filipina impediu completamente que o canal do potássio funcione. A mutação da família francesa causada os canais do potássio para abrir mais cedo demasiado atrasado do que a normal e próximo. Isto reduziu a taxa em que os neurônios poderiam despedir.

Os pesquisadores têm sabido por muito tempo que os canais do potássio são importantes para a função neuronal. As mutações em outros genes do canal do potássio foram ligadas aos problemas tais como a epilepsia, arritmias cardíacas, e a paralisia periódica do músculo. Um tipo de defeito do canal do potássio foi encontrado igualmente em uma desordem chamada o tipo episódico da ataxia - 1 que causa breves episódios da ataxia sem neurodegeneration. Contudo, as mutações do canal do potássio nunca antes foram ligadas à doença neurodegenerative ou ao atraso mental. Os resultados eram surpreendentes porque os ratos que faltam o gene KCNC3 têm somente mudanças comportáveis suaves, Dr. Pulst dizem.

Não é ainda claro exactamente como as mutações do canal do potássio causam o neurodegeneration. Uma teoria é que as mutações puderam aumentar a quantidade de cálcio que pode incorporar pilhas, fazendo com que morram devido ao excitotoxicity (overstimulation). Os canais alterados do potássio puderam impedir que os neurônios lidem bem com o esforço oxidativo - dano das moléculas reactivas chamadas os radicais livres que são produzidos durante o metabolismo. As mutações igualmente puderam causar os defeitos desenvolventes subtis que reduzem a sobrevivência a longo prazo dos neurônios, os pesquisadores dizem.

Os resultados novos sugerem que a ataxia spinocerebellar e outras doenças neurodegenerative possam ser tratáveis com drogas que alteram a actividade dos canais do potássio. Para maximizar os benefícios e reduzir efeitos secundários, os pesquisadores precisariam de encontrar as drogas que são específicas para este tipo de canal, Dr. Pulst dizem.

Os investigador planeiam agora usar culturas celulares e modelos do animal para ajudá-los a aprender exactamente como as mutações causam o neurodegeneration. Estes estudos podiam conduzir aos tratamentos melhorados para um número de doenças.