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Scoperta del composto che diminuisce le lesioni dell'marchio di garanzia del morbo di Alzheimer in mouse

I ricercatori a Uc Irvine hanno trovato che un nuovo composto non solo allevia i sintomi conoscitivi del morbo di Alzheimer, ma egualmente diminuisce i due tipi di lesioni di cervello che sono marchi di garanzia di questa malattia devastante, quindi bloccanti la sua progressione.

In uno studio con i mouse geneticamente modificati, un gruppo dei ricercatori di UCI piombo da LaFerla franco, professore della neurobiologia e del comportamento, trovato che un composto conosciuto come AF267B, sviluppato dal co-author di carta Abraham Fisher dell'istituto dell'Israele per la ricerca biologica, ha diminuito entrambi i lesioni della placca e grovigli nelle regioni del cervello connesse con l'apprendimento e la memoria. Sebbene le droghe esistano oggi sul servizio per trattare i sintomi di Alzheimer, AF267B rappresenta il primo composto dimodificazione, significante che sembra pregiudicare la causa fondamentale e diminuisce le due lesioni, placche e grovigli dell'impronta.

I ricercatori riferiscono i loro risultati nell'emissione del 2 marzo del neurone.

“AF267B potrebbe essere un passo avanti tremendo nel trattamento del morbo di Alzheimer,„ ha detto LaFerla, che servisce da co-direttore dell'istituto di UCI per invecchiamento e demenza del cervello. “Non solo sembra lavorare alla patologia di Alzheimer e facilitare i sui sintomi, attraversa la barriera ematomeningea, che il mezzo non deve direttamente essere amministrato al cervello, un vantaggio significativo per un prodotto farmaceutico. Sebbene non possiamo determinare che cosa gli effetti di AF267B saranno in esseri umani finché i test clinici non siano completi, siamo molto emozionanti tramite i risultati che il nostro studio ha dato.„

Secondo LaFerla, AF267B funziona imitando gli effetti dell'acetilcolina del neurotrasmettitore, di un prodotto chimico nel cervello essenziale per l'apprendimento e della memoria. I neurotrasmettitori fungono da portafili per i messaggi fra le cellule cerebrali e la legatura ai ricevitori sulle superfici delle cellule. L'acetilcolina lega generalmente ai ricevitori specifici nel cervello, compreso il ricevitore M1, un obiettivo terapeutico potenzialmente novello per il morbo di Alzheimer.

Gli scienziati hanno saputo per anni che c'è una perdita importante dei neuroni che producono l'acetilcolina nei cervelli dei pazienti di Alzheimer. Composti classificati come agonisti M1 -- significando che imitano gli effetti di acetilcolina e legano ai ricevitori M1 -- sono considerati come una speranza per l'opposizione o la compensazione della perdita di acetilcolina. Purtroppo, gli agonisti precedenti M1 erano stati collaudati ma venuto stati a mancare nei test clinici.

AF267B, tuttavia, sembra superare i problemi veduti con le prime generazioni degli agonisti M1. In questo studio, i ricercatori hanno trovato che l'amministrazione di AF267B ha diminuito la quantità di placche ed i grovigli nell'ippocampo e nella corteccia dei mouse ed hanno migliorato la prestazione conoscitiva. Quando il composto lega al ricevitore M1 in quelle regioni del cervello, i livelli di enzima conosciuto come l'alfa secretase sono aumentati. Questo enzima impedisce la produzione di beta-amiloide, che, secondo una teoria conosciuta come l'ipotesi della cascata dell'amiloide, egualmente bloccherebbe la capitalizzazione finale dei grovigli.

“Questi risultati sono altamente importanti perché offrono una nuova comprensione di importanza dell'attivazione colinergica delle celle nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale che sono essenziali per la creazione e la conservazione delle memorie,„ hanno detto James L. McGaugh, professore della ricerca della neurobiologia e del comportamento e un membro dell'Accademia nazionale delle scienze che ha aperto la strada allo studio sulle influenze dell'sforzo-ormone e della droga sulla memoria. “La prova suggerisce la prospettiva emozionante possibilmente di impedire lo sviluppo di questa malattia devastante.„

La terapeutica di TorreyPines, una società biofarmaceutica a San Diego, sta intraprendendo gli studi clinici per determinare se il composto è sicuro per uso. Nei primi esami, il composto è stato tollerato bene alle dosi provate in un gruppo di giovani, maschi in buona salute. Il morbo di Alzheimer è tracciato tramite la capitalizzazione di due tipi di lesioni di cervello -- placche dell'beta-amiloide e grovigli neurofibrillary. La malattia è un disordine neurodegenerative progressivo, pregiudicante 4,5 milione - 5 milione adulti negli Stati Uniti. Se nessuna efficace terapia è sviluppata, è stimato che 13 milione Americani siano afflitti con la malattia da ora al 2050. È il terzo la maggior parte della malattia costosa da trattare e la terza causa della morte principale, dietro cancro e la coronaropatia.

Negli ultimi anni, LaFerla è stato alla prima linea della ricerca di Alzheimer ed ha fatto una serie di andature significative nella comprensione dello sviluppo molecolare della malattia. Oltre a trovare che il trattamento iniziale delle placche dell'beta-amiloide può fermare la progressione di Alzheimer, lui ed altri membri del suo gruppo di ricerca hanno creato il mouse genetico-alterato che è stato utilizzato in questo studio. Suo funziona anche determinato che l'esposizione cronica del nicotina peggiora alcune anomalie Alzheimer in relazione con del cervello, contraddicenti la credenza comune che il nicotina può realmente essere usato per trattare la malattia.

Questo studio è stato costituito un fondo per soprattutto da una concessione dall'istituto nazionale su invecchiamento e sull'associazione del Alzheimer.

Circa lo studio: LaFerla e suo si associa, compreso il primo dello studio Antonella Caccamo autore, un socio di ricerca del personale di UCI, AF267B provato su entrambi i mouse normali e sui mouse di Alzheimer dello speciale costruiti dal laboratorio di LaFerla, che manifestano parecchie funzionalità di Alzheimer compreso le placche ed i grovigli. I mouse sono stati iniettati con AF267B o con un composto ha chiamato il dicyclomine, che è un antagonista M1 ed esegue esattamente la funzione opposta di un agonista M1. Dicyclomine è stato usato come proof of concept; se gli agonisti M1 contribuiscono a migliorare la funzione conoscitiva e declino inverso di memoria, quindi un antagonista M1 dovrebbe avere l'effetto opposto.

Dopo otto settimane dell'amministrazione quotidiana di AF267B e quattro settimane delle iniezioni quotidiane di dicyclomine, i mouse sono stati collaudati facendo uso di due mansioni comportamentistiche differenti. Nel labirinto dell'acqua di Morris, i mouse sono collaudati a riferimento spaziale, a dipendente di compito sull'ippocampo ed a corteccia. Nella prova, i mouse sono stati collocati in un labirinto in un serbatoio di acqua e sono stati incoraggiati ripetutamente ad individuare una piattaforma nascosta nel serbatoio facendo l'associazione spaziale nella stanza facilitare la loro ricerca. Dopo che la piattaforma è stata eliminata, i ricercatori hanno riflesso nelle prove successive quante volte i mouse avrebbero attraversato lo spazio in cui la piattaforma ha usato per essere -- un'indicazione di come hanno ricordato la sua posizione.

Sebbene AF267B non abbia effetto sui mouse normali che non sono stati afflitti con le placche o i grovigli, gli esami hanno provato chiaramente che i mouse transgenici del Alzheimer trattati con questo composto meglio ricordato la posizione della piattaforma hanno confrontato al gruppo di controllo dei mouse transgenici che hanno ricevuto il placebo. In maniera sconvolgente, tutti i mouse, sia normali che transgenici, non hanno ricordato la posizione della piattaforma una volta iniettati con il dicyclomine, provante che un antagonista M1 sembra avere un effetto contrario sulla memoria. L'esame di Neuropathological dei mouse egualmente ha indicato che c'erano meno placche e grovigli nei cervelli dei mouse transgenici trattati con AF267B che nei cervelli dei mouse transgenici che hanno ricevuto il placebo. Tutti i mouse iniettati con il dicyclomine hanno mostrato le placche più diffuse ed i grovigli.

LaFerla ed il suo gruppo egualmente hanno usato una prova relativa ad informazioni contestuali ed agli stimoli sgradevoli, memorie elaborate dall'amigdala. I mouse sono stati collocati dentro una casella scura per rendersi familiare a quel contesto. Dopo alcuni secondi, un indicatore luminoso ha acceso e una porta è stata aperta ad un secondo, compartimento più scuro. Poichè i mouse preferiscono restare nello scuro, si sono mossi verso il compartimento scuro in cui sono stati dati una scossa delicata del piede. In un secondo momento, i mouse sono stati sostituiti nel compartimento avviantesi e sono stati collaudati per vedere quanto tempo eviterebbero il compartimento scuro e scossa-associato, un segno di se hanno ricordato lo stimolo sgradevole.

Considerando che i mouse normali hanno evitato il compartimento di scossa, i mouse di tutto il Alzheimer, compreso quelli che erano stati trattati con AF267B, indicato memoria alterata per questo compito. Un esame neuropathological dei loro cervelli non ha mostrato riduzione delle placche o dei grovigli nell'amigdala. Tuttavia, l'amministrazione del dicyclomine ha diminuito la funzione di memoria in sia mouse normali che transgenici.

Secondo LaFerla, questo è perché nell'amigdala c'è meno produzione di alfa enzima di secretase, che quando l'attivo impedisce la formazione di beta-amiloide. Quindi, i livelli di questo enzima non potrebbero essere aumentati da AF267B nell'amigdala e la produzione di beta-amiloide non potrebbe essere impedita.

La ricerca di LaFerla ha indicato precedentemente che la capitalizzazione di beta-amiloide all'interno dei neuroni è il grilletto per l'inizio del declino di memoria in Alzheimer. Il suo gruppo egualmente ha indicato che eliminare le placche dal cervello può piombo ad una distanza della patologia di groviglio, supportante una teoria conosciuta come “l'ipotesi della cascata dell'amiloide.„ Secondo questa ipotesi, è l'accumulazione di beta-amiloide nel cervello che avvia lo sviluppo di Alzheimer nella gente.