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Descoberta do composto que reduz lesões da indicação da doença de Alzheimer nos ratos

Os pesquisadores em Uc Irvine encontraram que um composto novo alivia não somente os sintomas cognitivos da doença de Alzheimer, mas igualmente reduzem os dois tipos de lesões de cérebro que são indicações desta doença devastador, obstruindo desse modo sua progressão.

Em um estudo com os ratos genetically alterados, uma equipe dos pesquisadores de UCI conduzidos por Frank LaFerla, professor da neurobiologia e do comportamento, encontrado que um composto conhecido como AF267B, desenvolvido pelo co-autor de papel Abraham Fisher do instituto de Israel para a pesquisa biológica, reduziu lesões da chapa e emaranhados nas regiões do cérebro associadas com a aprendizagem e a memória. Embora as drogas existam no mercado hoje para tratar os sintomas de Alzheimer, AF267B representa o primeiro composto dealteração, significando que parece afectar a causa subjacente e reduz as dois lesões, chapas e emaranhados da assinatura.

Os pesquisadores relatam seus resultados na introdução do 2 de março do neurônio.

“AF267B poderia ser uma etapa tremenda para a frente no tratamento da doença de Alzheimer,” disse LaFerla, que serve como o co-director do instituto de UCI para o envelhecimento e a demência do cérebro. “Não somente parece trabalhar na patologia de Alzheimer e para facilitar seus sintomas, cruza a barreira do sangue-cérebro, que os meios ele não têm que directamente ser administrados ao cérebro, uma vantagem significativa para um produto farmacêutico. Embora nós não possamos determinar o que os efeitos de AF267B serão nos seres humanos até que os ensaios clínicos estejam completos, nós somos muito entusiasmado pelos resultados que nosso estudo rendeu.”

De acordo com LaFerla, AF267B trabalha imitando os efeitos do acetylcholine do neurotransmissor, de um produto químico no cérebro essencial para aprender e da memória. Os neurotransmissor actuam como portadores para mensagens entre neurónios e ligamento aos receptors nas superfícies das pilhas. O Acetylcholine liga geralmente aos receptors específicos no cérebro, incluindo o receptor M1, um alvo terapêutico potencial novo para a doença de Alzheimer.

Os cientistas souberam por anos que há uma perda principal dos neurônios que produzem o acetylcholine nos cérebros dos pacientes de Alzheimer. Compostos classificados como os agonistas M1 -- significando que imitam os efeitos do acetylcholine e os ligam aos receptors M1 -- são considerados como uma esperança para neutralizar ou compensar a perda de acetylcholine. Infelizmente, os agonistas M1 precedentes tinham sido testados mas falhados nos ensaios clínicos.

AF267B, contudo, parece ter superado os problemas vistos com gerações mais adiantadas dos agonistas M1. Neste estudo, os pesquisadores encontraram que a administração de AF267B reduziu a quantidade de chapas e emaranhados no hipocampo e no córtice dos ratos, e melhoraram o desempenho cognitivo. Quando o composto liga ao receptor M1 naquelas regiões do cérebro, os níveis de uma enzima conhecida como o secretase alfa estão aumentados. Esta enzima impede a produção de beta-amyloid, que, de acordo com uma teoria conhecida como a hipótese da cascata do amyloid, igualmente obstruiria a acumulação eventual de emaranhados.

“Estes resultados são altamente importantes porque oferecem uma compreensão nova da importância da activação cholinergic das pilhas no hipocampo e no córtice cerebral que são essenciais para criar e preservar memórias,” disseram James L. McGaugh, professor da pesquisa da neurobiologia e do comportamento e um membro da Academia Nacional das Ciências que abriu caminho o estudo de influências da droga e da esforço-hormona na memória. “A evidência sugere a perspectiva emocionante possivelmente de impedir a revelação desta doença devastador.”

A terapêutica de TorreyPines, uma empresa biofarmaceutico em San Diego, está conduzindo estudos clínicos para determinar se o composto é seguro para o uso. Em testes adiantados, o composto foi tolerado bem em doses testadas em um grupo de homens novos, saudáveis. A doença de Alzheimer é marcada pela acumulação de dois tipos de lesões de cérebro -- chapas do beta-amyloid e emaranhados neurofibrillary. A doença é uma desordem neurodegenerative progressiva, afetando 4,5 milhão a 5 milhão adultos nos Estados Unidos. Se nenhuma terapia eficaz é desenvolvida, calcula-se que 13 milhão americanos serão afligidos com a doença em 2050. É o terço a maioria de doença cara a tratar e a terceira causa de morte principal, atrás do cancro e da doença cardíaca coronária.

Nos últimos anos, LaFerla estêve no pelotão da frente da pesquisa de Alzheimer e fez um número de passos significativos em compreender a revelação molecular da doença. Além do que encontrar que o tratamento adiantado de chapas do beta-amyloid pode parar a progressão de Alzheimer, e outros membros de sua equipa de investigação criaram o rato genetically-alterado que foi usado neste estudo. Seu trabalha igualmente determinado que a exposição crônica da nicotina agrava algumas anomalias Alzheimer-relacionadas do cérebro, contradizendo a opinião comum que a nicotina pode realmente ser usada para tratar a doença.

Este estudo foi financiado primeiramente por uma concessão do instituto nacional no envelhecimento e na associação do Alzheimer.

Sobre o estudo: LaFerla e seu associam, incluindo o primeiro Antonella Caccamo autor do estudo, um investigador associado do pessoal de UCI, AF267B testado em ambos os ratos normais e nos ratos de Alzheimer especial projetados pelo laboratório de LaFerla, que manifestam diversas características das chapas inclusivas e dos emaranhados de Alzheimer. Os ratos foram injectados com AF267B ou com um composto chamou o dicyclomine, que é um antagonista M1 e executa exactamente a função oposta de um agonista M1. Dicyclomine foi usado como a prova de conceito; se os agonistas M1 ajudam a melhorar a função cognitiva e diminuição reversa da memória, a seguir um antagonista M1 deve ter o efeito oposto.

Após oito semanas da administração diária de AF267B e quatro semanas de injecções diárias do dicyclomine, os ratos foram testados usando duas tarefas comportáveis diferentes. No labirinto da água de Morris, os ratos são testados para a referência espacial, um dependente da tarefa no hipocampo e o córtice. No teste, os ratos foram colocados em um labirinto em um tanque de água e incentivados repetidamente encontrar uma plataforma escondida no tanque fazendo a associação espacial na sala facilitar sua busca. Depois que a plataforma foi removida, os pesquisadores monitoraram em experimentações subseqüentes quantas vezes os ratos cruzariam sobre o espaço onde a plataforma se usou para estar -- uma indicação de como bom recordaram seu lugar.

Embora AF267B não tivesse nenhum efeito nos ratos normais que não eram afligidos com as chapas ou os emaranhados, os testes mostraram claramente que os ratos transgénicos do Alzheimer trataram com este composto recordado melhor o lugar da plataforma comparado ao grupo de controle de ratos transgénicos que receberam o placebo. Impressionante, todos os ratos, normais e transgénicos, não recordaram o lugar da plataforma quando injetados com o dicyclomine, mostrando que um antagonista M1 parece ter um efeito adverso na memória. O exame de Neuropathological dos ratos igualmente mostrou que havia menos chapas e emaranhados nos cérebros dos ratos transgénicos tratados com o AF267B do que nos cérebros dos ratos transgénicos que receberam o placebo. Todos os ratos injetados com dicyclomine mostraram umas chapas mais difusas e uns emaranhados.

LaFerla e sua equipe igualmente usaram um teste relativo à informação do contexto e aos estímulos desagradáveis, memórias processadas pelo amygdala. Os ratos foram colocados dentro de uma caixa escura para familiarizar-se com esse contexto. Após alguns segundos, uma luz foi sobre e uma porta foi aberta a um segundo, um compartimento mais escuro. Porque os ratos preferem ficar na obscuridade, moveram-se para o compartimento escuro onde foram dados um choque suave do pé. Mais tarde, os ratos foram substituídos no compartimento começando e testados para ver quanto tempo evitariam o compartimento escuro, choque-associado, um sinal de se recordaram o estímulo desagradável.

Considerando que os ratos normais evitaram o compartimento de choque, os ratos de todo o Alzheimer, incluindo aqueles que tinham sido tratadas com o AF267B, mostrado a memória danificada para esta tarefa. Um exame neuropathological de seus cérebros não mostrou nenhuma redução das chapas ou dos emaranhados no amygdala. Contudo, a administração do dicyclomine reduziu a função de memória em ratos normais e transgénicos.

De acordo com LaFerla, isto é porque no amygdala há menos produção da enzima alfa do secretase, que quando o active impede a formação de beta-amyloid. Assim, os níveis desta enzima não poderiam ser aumentados por AF267B no amygdala e a produção de beta-amyloid não poderia ser impedida.

A pesquisa de LaFerla tem mostrado previamente que a acumulação de beta-amyloid dentro dos neurônios é o disparador para o início da diminuição da memória em Alzheimer. Sua equipe igualmente mostrou que remover as chapas do cérebro pode conduzir a um afastamento da patologia do emaranhado, apoiando uma teoria conhecida como do “a hipótese da cascata amyloid.” De acordo com esta hipótese, é o acúmulo do beta-amyloid no cérebro que provoca a revelação de Alzheimer nos povos.