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Descubrimiento de la composición que reduce lesiones del sello de la enfermedad de Alzheimer en ratones

Los investigadores en Uc Irvine han encontrado que una nueva composición no sólo releva los síntomas cognoscitivos de enfermedad de Alzheimer, pero también reducen los dos tipos de lesiones de cerebro que son sellos de esta enfermedad devastadora, de tal modo cegando su progresión.

En un estudio con ratones genético modificados, personas de los investigadores de UCI llevados por Frank LaFerla, profesor de la neurobiología y del comportamiento, encontrado que una composición conocida como AF267B, desarrollado por el co-autor de papel Abraham Fisher del instituto de Israel para la investigación biológica, redujo ambas lesiones de la placa y enredos en las regiones del cerebro asociadas al aprendizaje y a la memoria. Aunque las drogas existan en el mercado hoy para tratar los síntomas de Alzheimer, AF267B representa la primera composición de enfermedad-modificación, significando que aparece afectar a la causa subyacente y que reduce las dos lesiones, placas y enredos de la firma.

Los investigadores denuncian sus conclusión en la aplicación del 2 de marzo la neurona.

“AF267B podría ser un enorme paso adelante en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,” dijo a LaFerla, que sirve como codirector del instituto de UCI para el envejecimiento y la demencia del cerebro. “No sólo aparece trabajar en la patología de Alzheimer y facilitar sus síntomas, cruza la barrera hematoencefálica, que los medios él no tienen que ser administrados directamente al cerebro, una ventaja importante para un producto farmacéutico. Aunque no poder determinar cuáles serán los efectos de AF267B en seres humanos hasta que las juicios clínicas sean completas, somos muy emocionados por los resultados que nuestro estudio ha rendido.”

Según LaFerla, AF267B trabaja imitando los efectos de la acetilcolina del neurotransmisor, de una substancia química en el cerebro esencial para aprender y de la memoria. Los neurotransmisores actúan como ondas portadoras para los mensajes entre las neuronas y el lazo a los receptores en las superficies de las células. La acetilcolina ata generalmente a los receptores específicos en el cerebro, incluyendo el receptor M1, un objetivo terapéutico potencialmente nuevo para la enfermedad de Alzheimer.

Los científicos han sabido por años que hay una baja importante de las neuronas que producen la acetilcolina en los cerebros de los pacientes de Alzheimer. Composiciones clasificadas como agonistas M1 -- significando que imitan los efectos de la acetilcolina y atan a los receptores M1 -- se miran como una esperanza de contrarrestar o de compensar la baja de la acetilcolina. Lamentablemente, los agonistas anteriores M1 habían sido probados pero fallados en juicios clínicas.

AF267B, sin embargo, aparece haber superado los problemas vistos con generaciones primeras de los agonistas M1. En este estudio, los investigadores encontraron que la administración de AF267B redujo la cantidad de placas y enredos en el hipocampo y la corteza de los ratones, y perfeccionaron funcionamiento cognoscitivo. Cuando la composición ata al receptor M1 en esas regiones del cerebro, los niveles de una enzima conocida como secretase alfa se aumentan. Esta enzima previene la producción de beta-amiloide, que, según una teoría conocida como la hipótesis amiloidea de la cascada, también cegaría la acumulación eventual de enredos.

“Estas conclusión son altamente importantes porque ofrecen una nueva comprensión de la importancia de la activación colinérgica de las células en el hipocampo y la corteza cerebral que son esenciales para crear y preservar memorias,” dijeron James L. McGaugh, el profesor de la investigación de la neurobiología y del comportamiento y a una pieza de la National Academy of Sciences que promovieron el estudio de las influencias de la droga y de la tensión-hormona en memoria. “Las pruebas sugieren la perspectiva emocionante posiblemente de prevenir el revelado de esta enfermedad devastadora.”

La terapéutica de TorreyPines, compañía biopharmaceutical en San Diego, está conducto estudios clínicos para determinar si la composición es segura para el uso. En pruebas tempranas, la composición fue tolerada bien en las dosis probadas en un grupo de varones jovenes, sanos. La enfermedad de Alzheimer es marcada por la acumulación de dos tipos de lesiones de cerebro -- placas del beta-amiloide y enredos neurofibrillary. La enfermedad es un desorden neurodegenerative progresivo, afectando a 4,5 millón de a 5 millones de adultos en los Estados Unidos. Si no se desarrolla ningunas terapias efectivas, se estima que afligirán a 13 millones de americanos con la enfermedad en 2050. Es el tercero la mayoría de la enfermedad costosa a tratar y la tercera causa de la muerte de cabeza, detrás del cáncer y de la enfermedad cardíaca coronaria.

Estos últimos años, LaFerla ha estado en la vanguardia de la investigación de Alzheimer y ha hecho varias zancadas importantes en la comprensión del revelado molecular de la enfermedad. Además de encontrar que el tratamiento temprano de las placas del beta-amiloide puede parar la progresión de Alzheimer, él y otras piezas de su equipo de investigación crearon el ratón genético-alterado que fue utilizado en este estudio. El suyo trabaja también determinado que la exposición crónica de la nicotina empeora algunas anormalidades Alzheimer-relacionadas del cerebro, contradiciendo la creencia común que la nicotina se puede utilizar real para tratar la enfermedad.

Este estudio fue financiado sobre todo por una concesión del instituto nacional en el envejecimiento y la asociación del Alzheimer.

Sobre el estudio: LaFerla y el suyo se asocia, incluyendo primer del estudio Antonella Caccamo autor, un socio de investigación del estado mayor de UCI, AF267B probado en ambos ratones normales y en los ratones de Alzheimer especial dirigidos por el laboratorio de LaFerla, que manifiestan varias características de Alzheimer incluyendo placas y enredos. Los ratones fueron inyectados con AF267B o con una composición llamó el dicyclomine, que es un antagonista M1 y realiza exactamente la función opuesta de un agonista M1. Dicyclomine fue utilizado como prueba del concepto; si los agonistas M1 ayudan a perfeccionar la función cognoscitiva y disminución reversa de la memoria, después un antagonista M1 debe tener el efecto opuesto.

Después de ocho semanas de la administración diaria de AF267B y de cuatro semanas de inyecciones diarias del dicyclomine, los ratones fueron probados usando dos diversas tareas del comportamiento. En el laberinto del agua de Morris, los ratones se prueban para la referencia espacial, un dependiente de la tarea en el hipocampo y la corteza. En la prueba, se animados a los ratones fueron colocados en un laberinto en un tanque de agua y en varias ocasiones que localizaran una plataforma ocultada en el tanque haciendo la asociación espacial en el cuarto de facilitar su búsqueda. Después de que la plataforma fuera quitada, los investigadores vigilaron en juicios subsiguientes cuántas veces los ratones cruzarían encima el espacio donde estaba la plataforma -- una indicación de como de bien recordaban su situación.

Aunque AF267B no tuviera ningún efecto sobre los ratones normales que no fueron afligidos con las placas o los enredos, las pruebas mostraron sin obstrucción que los ratones transgénicos del Alzheimer trataron con este compuesto mejor recordado la situación de la plataforma comparada al grupo de mando de los ratones transgénicos que recibieron placebo. Llamativo, todos los ratones, normales y transgénicos, no recordaban la situación de la plataforma cuando estaban inyectados con el dicyclomine, probando que un antagonista M1 parece tener un efecto nocivo sobre memoria. El examen de Neuropathological de los ratones también mostró que había menos placas y enredos en los cerebros de los ratones transgénicos tratados con AF267B que en los cerebros de los ratones transgénicos que recibieron placebo. Todos los ratones inyectados con dicyclomine mostraron placas más difusas y enredos.

LaFerla y sus personas también utilizaron una prueba relacionada con la información del contexto y los estímulos desagradables, memorias tramitadas por el amygdala. Los ratones fueron colocados dentro de una caja oscura para familiarizarse con ese contexto. Después de algunos segundos, una luz continuó y una puerta fue abierta en un segundo, una división más oscura. Pues los ratones prefieren tirante en la oscuridad, se movieron a la división oscura donde fueron dados una descarga eléctrica suave del pie. En otro momento, los ratones fueron reemplazados en la división que comenzaba y probados para ver cuánto tiempo evitarían la división oscura, descarga-asociada, un signo de si recordaban el estímulo desagradable.

Considerando que los ratones normales evitaron la división de la descarga eléctrica, los ratones de todo el Alzheimer, incluyendo los que habían sido tratadas con AF267B, mostrado la memoria empeorada para esta tarea. Un examen neuropathological de sus cerebros no mostró ninguna reducción de las placas o de los enredos en el amygdala. Sin embargo, la administración del dicyclomine redujo la función de memoria en ratones normales y transgénicos.

Según LaFerla, esto es porque en el amygdala hay menos producción de la enzima alfa del secretase, que cuando el active previene la formación de beta-amiloide. Así, los niveles de esta enzima no se podrían aumentar en AF267B en el amygdala y la producción de beta-amiloide no podría ser prevenida.

La investigación de LaFerla ha mostrado previamente que la acumulación de beta-amiloide dentro de las neuronas es el gatillo para el inicio de la disminución de la memoria en Alzheimer. Sus personas también han mostrado que la eliminación de placas del cerebro puede llevar a una tolerancia de la patología del enredo, soportando una teoría conocida como la “hipótesis amiloidea de la cascada.” Según esta hipótesis, es la acumulación del beta-amiloide en el cerebro que acciona el revelado de Alzheimer en gente.