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Les experts en matière de Weill Cornell publient l'examen du médicament génétique

Dans un article publié dans la question d'avril de la génétique de révisions de nature, deux experts à la faculté de médecine de Weill de l'Université de Cornell résument les accomplissements, les défis et la promesse d'un inducteur en pleine expansion : médicament génétique.

« Il y a eu quelques exemples de succès réels depuis que le génome humain a été ordonnancé en 2001, mais quelques déceptions, aussi, et barrières réelles à surmonter encore, » dit M. co-auteur Ronald G. Crystal, professeur de Bruce Webster de médecine interne et Président du service du médicament génétique à la faculté de médecine de Weill Cornell.

« Cependant, le but de cet article est de mettre en valeur le potentiel presque sans limites de cette technologie, qui est toujours dans son enfance, » il dit.

M. co-auteur Timothy O'Connor, professeur auxiliaire de recherches de médicament génétique chez Weill Cornell, est d'accord avec cette évaluation.

« Il y a, et sera, des barrages de route le long de la route, biologique et social. Mais le rythme de la découverte le propose que tous ces défis puissent être relevés, » dit.

L'article, intitulé « médicaments génétiques : Stratégies de demande de règlement pour des affections héréditaires, » orientations sur la demande de règlement troubles « monogenic des » -- plus de 1.800 maladies héritées liées aux aberrations dans un gène unique.

« Sur le papier, une thérapie génique « fixage » pour ces troubles semble simple : Introduisez une forme « saine » du gène dysfonctionnel, ou même une partie de ce gène, au site de la maladie, pour rectifier le problème, » M. Crystal explique.

« Malheureusement, elle est rarement, si jamais, prouvé que simple. »

L'article énumère un certain nombre d'approches prometteuses de thérapie génique, chacune avec ses forces -- et son talon d'Achille. Elles comprennent :

Transfert de gène utilisant les vecteurs viraux. Obliger un gène et son promoteur à franchir la membrane extérieure des cellules cibles a toujours été un défi dur. Mais les adénovirus inoffensifs ont les véhicules utiles prouvés pour les cellules pénétrantes et les gènes couverts déposants.

La « panne est, hôte que les réactions immunitaires ont limité l'expression des gènes adénovirus-livrés, » M.O'Connor explique.

Ainsi, les chercheurs se sont tournés vers des vecteurs viraux plus simples, tels que les virus adeno-associés (AAVs). « Ce sont capables de fournir une plus longue expression du gène, mais il y est eu un compromis en termes de quantité de cargaison génétique qu'elles peuvent transporter et l'importance de niveaux d'expression, » M.O'Connor dit.

Alors il y a les retroviruses (tels que MMLV) qui vont un peu plus, intégrant de manière permanente des morceaux d'ADN dans le génome de la cellule hôte.

« Qui est beaucoup plus durable parce que l'expression continue pendant que les cellules se divisent ; il n'y a pas cette dilution d'effet, » M. Crystal explique.

Mais la thérapie génique rétrovirus-livrée a un grand désavantage ici, trop : L'intégration amplifie le risque pour la « mutagénèse dirigée » -- mutations cancer-jointes dans le génome des cellules.

Dans un des premiers essais de thérapie génique, une majorité d'enfants avec le X-linked monogenic SCID de trouble immunitaire ont été effectivement guéries par les gènes MMLV-livrés. Malheureusement, les leucémies potentiellement mortelles développées d'une minorité postérieures ont lié au potentiel mutagénique du traitement.

« Nous croyons, cependant, que si vous pourriez recenser des endroits sur le chromosome où l'intégration était sûre, ce risque de mutagénèse dirigée pourrait être réduit à un minimum, » M. Crystal dit.

traitements d'ARN-modification. L'acide ribonucléique (ARN) est le lecteur intermédiaire que les aides tournent des directives codées dans l'ADN dans les protéines actives qui pilotent le fonctionnement de cellules. La suppression ou l'ARN stimulant devrait être une autre voie des affections génétiques de « fixation ».

On ARN-a dirigé la technologie à l'étude comporte l'utilisation « des oligonucléotides antisens » (ASOs), les composés qui peuvent diminuer la production d'une protéine non désirée ou excessivement exprimée. Maintenir ASOs stable dans des cellules, sans compromettre leur capacité de viser des défectuosités spécifiques, a été un défi, cependant.

Alors il y a de RNAi, où « je » représente la « interférence. » Essentiellement, cette technologie concerne armer un procédé naturel par lequel les molécules spécifiques amortissent l'activité d'ARN. Ici, comme avec d'autres thérapies géniques, la distribution efficace en travers de la membrane cellulaire a la remise en question prouvée, et les demi vies des molécules sous peu signifient que les effets ont été passagers.

« D'autre part, les expériences qui ont livré RNAi avec un vecteur viral ont la promesse prouvée dans des modèles de souris de la maladie de Huntington, aidant à ralentir l'étape progressive, » M.O'Connor dit.

D'autres innovations comprennent la transport-épissure -- substituant une pièce « saine » d'un gène dans un endroit normalement occupé par ADN dysfonctionnel, plutôt que remontant le gène entier.

« Une stratégie de la transport-épissure a été frayée un chemin dans notre laboratoire ici chez Weill Cornell, et a la promesse prouvée dans des modèles animaux pour l'hémophilie et mucoviscidose, » M. Crystal dit.

En conclusion, les experts ont noté que des ribozymes -- ARN avec l'activité enzymatique -- la force également soit employée pour fixer les machines cellulaires gommées, bien que les problèmes avec la distribution et la stabilité aient infesté cette approche aussi bien.

Cellules souche embryonnaires. Au delà du politique et des enjeux éthiques a branché à cette technologie de chaud-bouton, traitement faisant participer les cellules souche embryonnaires -- ce qui peut différencier dans n'importe quelle cellule saisissez le fuselage -- a les barrières biologiques à surmonter, aussi bien.

« Il y a les éditions potentielles de refus, bien que la plupart des scientifiques croient que ceux peuvent être surmontés, » M.O'Connor dit.

Cependant, à cause de leur plasticité incroyable, le potentiel pour ces cellules est presque sans limites. Les études nombreuses ont déjà montré qu'elles peuvent être efficacement dirigées pour différencier dans les types spécifiques de cellules.

« À l'avenir, nous devrions pouvoir employer les cellules souche embryonnaires pour aider les organes malades régénérés, » M. Crystal dit. « Tandis qu'actuelles les restrictions ici à la limite des États-Unis cette recherche, il est importante que nous comme les scientifiques instruisent le public pour l'unicité de ces cellules et de leur possibilité thérapeutique. »

Est-ce qu'ainsi, où tout ceci part du contrat à terme du médicament génétique ? Pour chaque défaitiste qui doute du potentiel de la thérapie génique, il y a des rayures qui voient des reculs d'aujourd'hui en tant que juste cahots de vitesse sur la route à la réussite.

« Rappelez, développement de médicament est toujours des 10 to-15-year de processus, celui que la théorie derrière elle, » M.O'Connor observe. « Et juste pendant la dernière décennie nous avons vu d'énormes sauts vers l'avant, comme des écrans plus rapides de haut-débit, des technologies de hapmap et autre avance. Il est notre opinion que des avances plus étonnantes sont de venir encore qui transformeront le rêve du médicament génétique en réalité pour des patients au chevet. »