Os peritos de Weill Cornell publicam a revisão da medicina genética

Em um artigo publicado na introdução de abril da genética das revisões da natureza, dois peritos na faculdade médica de Weill da Universidade de Cornell resumem as realizações, os desafios e a promessa de um campo de germinação: medicina genética.

“Houve algumas histórias de sucesso reais desde que o genoma humano foi arranjado em seqüência em 2001, mas algumas decepções, também, e os obstáculos reais a ser superados ainda,” diz o Dr. Ronald G. Cristal, professor de Bruce Webster da medicina interna e presidente do co-autor do departamento da medicina genética na faculdade médica de Weill Cornell.

“Contudo, a finalidade deste papel é destacar o potencial quase ilimitado desta tecnologia, que está ainda em sua infância,” ele diz.

Co-author o Dr. Timothy O'Connor, professor assistente da pesquisa da medicina genética em Weill Cornell, concorda com essa avaliação.

“Há, e estará, cortes de estrada ao longo do caminho, biológico e social. Mas o ritmo da descoberta sugere-o que todos estes desafios possam ser encontrados,” diz.

O artigo, autorizado “medicinas genéticas: Estratégias do tratamento para desordens hereditárias,” focos no tratamento desordens “monogenic de” -- sobre 1.800 herdou as doenças ligadas às aberrações em um único gene.

“No papel, uma terapia genética “reparo” para estas desordens parece simples: Introduza um formulário “saudável” do gene disfuncional, ou mesmo uma parcela desse gene, ao local da doença, para corrigir o problema,” Dr. Cristal explica.

“Infelizmente, é raramente, se nunca, provado aquela simples.”

O artigo enumera um número de aproximações prometedoras da terapia genética, cada um com suas forças -- e seu salto de Achilles. Incluem:

Transferência do gene usando vectores virais. Conseguir um gene e seu promotor romper a membrana exterior de pilhas de alvo foi sempre um desafio resistente. Mas os vírus adenóides inofensivos provaram veículos úteis para pilhas penetrantes e genes rebocados de depósito.

O “problema é, anfitrião que as respostas imunes limitaram a expressão de genes vírus-entregados,” Dr. O'Connor explica.

Assim, os pesquisadores giraram para uns vectores virais mais simples, tais como vírus adeno-associados (AAVs). “Estes são capazes de entregar uma expressão genética mais longa, mas é havido umas trocas em termos da quantidade de carga que genética podem levar e o valor de níveis da expressão,” o Dr. O'Connor diz.

Então há os retroviruses (tais como MMLV) que vão uma etapa mais adicional, bits permanentemente de integração do ADN no genoma de pilha de anfitrião.

“Que é muito mais duradouro porque a expressão continua enquanto as pilhas se dividem; não há essa diluição do efeito,” Dr. Cristal explica.

Mas a terapia genética retrovirus-entregada tem uma desvantagem grande aqui, demasiado: A integração impulsiona o risco para a “mutagênese” -- mutações cancro-ligadas no genoma da pilha.

Em uma das primeiras experimentações da terapia genética, uma maioria das crianças com a desordem imune monogenic SCID X-ligado foi curada eficazmente por genes MMLV-entregados. Infelizmente, umas leucemia risco de vida desenvolvidas de uma minoria mais atrasadas ligaram ao potencial mutagénico da terapia.

“Nós acreditamos, contudo, que se você poderia identificar pontos no cromossoma onde a integração era segura, este risco de mutagênese poderia ser minimizado,” o Dr. Cristal diz.

terapias da RNA-alteração. O ácido ribonucléico (RNA) é o jogador intermediário que ajuda as instruções da volta codificadas no ADN nas proteínas activas que conduzem a função da pilha. O RNA de supressão ou de estimulação deve ser uma outra maneira de desordens genéticas da “fixação”.

Um RNA-dirigiu a tecnologia durante o processo de desenvolvimento envolve o uso “de oligonucleotides antisentido” (ASOs), os compostos que podem diminuir a produção de uma proteína indesejável ou excedente expressada. Manter ASOs estável dentro das pilhas, sem comprometer sua capacidade para visar defeitos específicos, foi um desafio, contudo.

Então há RNAi, onde “eu” represento a “interferência.” Essencialmente, esta tecnologia envolve aproveitar um processo natural por meio de que as moléculas específicas silenciam a actividade do RNA. Aqui, como com outras terapias genéticas, a entrega eficaz através da membrana celular provou o desafio, e os efeitos médios das meia-vidas curtos das moléculas foram transientes.

“Por outro lado, experiências que RNAi entregado com um vector viral provou a promessa nos modelos do rato da doença de Huntington, ajudando a retardar a progressão,” o Dr. O'Connor diz.

Outras inovações incluem a transporte-emenda -- substituindo uma parte “saudável” de um gene em um ponto ocupado normalmente pelo ADN disfuncional, um pouco do que substituindo o gene inteiro.

“Uma estratégia da transporte-emenda foi aberta caminho em nosso laboratório aqui em Weill Cornell, e provou a promessa nos modelos animais para a hemofilia e fibrose cística,” o Dr. Cristal diz.

Finalmente, os peritos notaram que ribozymes -- RNA com actividade enzimático -- o poder seja usado igualmente para fixar maquinaria celular gomada-acima, embora os problemas com entrega e estabilidade flagelem esta aproximação também.

Células estaminais embrionárias. Além das edições políticas e éticas conectou a esta tecnologia do quente-botão, terapia que envolve células estaminais embrionárias -- qual pode se diferenciar em toda a pilha dactilografe dentro o corpo -- tem os obstáculos biológicos a superar, também.

“Há umas edições potenciais da rejeção, embora a maioria de cientistas acreditem que aqueles podem ser superados,” o Dr. O'Connor diz.

Contudo, devido a sua plasticidade incrível, o potencial para estas pilhas é quase ilimitado. Os estudos numerosos têm mostrado já que podem eficientemente ser dirigidos para se diferenciar em tipos específicos da pilha.

“No futuro, nós devemos poder usar células estaminais embrionárias para ajudar órgãos doentes regenerados,” o Dr. Cristal diz. “Quando actuais as limitações aqui no limite dos E.U. esta pesquisa, ele são importantes que nós como os cientistas educam o público a respeito da unicidade destas pilhas e de seu potencial terapêutico.”

Assim, onde todo o isto sae do futuro da medicina genética? Para cada contrariador que duvida o potencial da terapia genética, há as contagens que vêem recuos de hoje como apenas colisões de velocidade na estrada ao sucesso.

“Recorde, revelação da droga é sempre um processo de 10 to-15-year, o que quer que a teoria atrás dela,” Dr. O'Connor observa. “E apenas na última década nós vimos pulos enormes para a frente, como umas telas mais rápidas da alto-produção, tecnologias do hapmap e outro avançam. É nossa opinião que os avanços de surpresa são vir ainda que transformarão o sonho da medicina genética em uma realidade para pacientes na cabeceira.”