Los expertos de Weill Cornell publican revista del remedio genético

En un artículo publicado en la aplicación de abril la genética de las revistas de la naturaleza, dos expertos en la universidad médica de Weill de la Universidad Cornell resumen los logros, los retos y la promesa de un campo que brota: remedio genético.

“Ha habido algunos casos de éxito reales desde que el genoma humano fue ordenado en 2001, pero algunas decepciones, también, y los obstáculos reales todavía que se vencerán,” dice al Dr. Ronald G. Crystal, el profesor de Bruce Webster del remedio interno y presidente del co-autor del departamento del remedio genético en la universidad médica de Weill Cornell.

“Sin embargo, el propósito de este papel es destacar el potencial casi ilimitado de esta tecnología, que todavía está en su infancia,” él dice.

Co-author al Dr. Timothy O'Connor, profesor auxiliar de la investigación del remedio genético en Weill Cornell, está de acuerdo con esa evaluación.

“Hay, y será, las barricadas a lo largo del camino, biológico y social. Pero el paso del descubrimiento lo sugiere que todos estos retos puedan ser resueltos,” dice.

El artículo, titulado “remedio genético: Estrategias del tratamiento para los desordenes hereditarios,” focos en el tratamiento desordenes “monogenic de” -- sobre 1.800 heredó las enfermedades conectadas a las aberraciones en un único gen.

“En el papel, una terapia génica “punto de referencia” para estos desordenes aparece simple: Introduzca una forma “sana” del gen disfuncional, o aún una porción de ese gen, al sitio de la enfermedad, corregir el problema, el” Dr. Crystal explica.

“Lamentablemente, está raramente, si nunca, probado ése simple.”

El artículo enumera varias aproximaciones prometedoras de la terapia génica, cada uno con sus fuerzas -- y su talón de Aquiles. Incluyen:

Transferencia del gen usando vectores virales. Conseguir un gen y a su promotor abrir brecha la membrana exterior de las células de objetivo ha sido siempre un reto resistente. Pero los adenovirus inofensivos han probado los vehículos útiles para las células penetrantes y los genes dobles de depósito.

El “problema es, ordenador principal que las inmunorespuestas han limitado la expresión de genes adenovirus-entregados,” el Dr. O'Connor explica.

Así pues, los investigadores han girado a vectores virales más simples, tales como virus adeno-asociados (AAVs). “Éstos son capaces de entregar una expresión génica más larga, pero se hay un equilibrio en términos de cantidad de cargamento genético que pueden llevar y la magnitud de niveles de la expresión,” el Dr. O'Connor dice.

Entonces hay los retroviruses (tales como MMLV) que van un paso más allá, integrando permanente brocas de la DNA en el genoma de la célula huesped.

“Que es mucho más duradero porque la expresión continúa mientras que las células dividen; no hay esa dilución del efecto, el” Dr. Crystal explica.

Pero la terapia génica retrovirus-entregada tiene una desventaja grande aquí, también: La integración refuerza el riesgo para la “mutagénesis” -- mutaciones cáncer-conectadas en el genoma de la célula.

En una de las primeras juicios de la terapia génica, los genes MMLV-entregados curó a una mayoría de niños con el desorden inmune monogenic SCID X-conectado efectivo. Lamentablemente, leucemias peligrosas para la vida desarrolladas de una minoría posteriores conectaron al potencial mutágeno de la terapia.

“Creemos, sin embargo, que si usted podría determinar sitios en el cromosoma donde estaba segura la integración, este riesgo de mutagénesis podría ser disminuido,” el Dr. Crystal dice.

terapias de la ARN-modificación. El ácido ribonucleico (ARN) es el jugador intermediario que ayuda a las instrucciones del giro codificadas en la DNA en las proteínas activas que impulsan la función de la célula. La supresión o el ARN estimulante debe ser otra manera de desordenes genéticos de la “fijación”.

Uno ARN-dirigió tecnología en el revelado implica el uso de “oligonucleótidos antisentido” (ASOs), las composiciones que pueden disminuir la producción de una proteína indeseada o excesivamente expresada. Mantener ASOs estable dentro de las células, sin el compromiso de su capacidad de apuntar defectos específicos, ha sido un reto, sin embargo.

Entonces hay RNAi, en donde “” represento “interferencia.” Esencialmente, esta tecnología implica el aprovechar de un proceso natural por el que las moléculas específicas impongan silencio a actividad del ARN. Aquí, como con otras terapias génicas, el lanzamiento efectivo a través de la membrana celular ha probado desafiar, y las semividas de las moléculas significan brevemente que los efectos han sido transitorios.

“Por otra parte, experimentos que RNAi entregado con un vector viral ha probado el promesa en los modelos del ratón de la enfermedad de Huntington, ayudando a reducir la progresión,” el Dr. O'Connor dice.

Otras innovaciones incluyen transporte-empalmar -- substituyendo un pedazo “sano” de un gen en un sitio ocupado normalmente por la DNA disfuncional, bastante que reemplazando el gen entero.

“Una estrategia de transporte-empalmar fue promovida en nuestro laboratorio aquí en Weill Cornell, y ha probado el promesa en los modelos animales para la hemofilia y fibrosis quística,” el Dr. Crystal dice.

Finalmente, los expertos observaron que los ribozymes -- ARN con actividad enzimática -- la fuerza también se utilice para reparar la maquinaria celular borrada, aunque los problemas con lanzamiento y estabilidad hayan plagado esta aproximación también.

Células madres embrionarias. Más allá de las entregas políticas y éticas conectó con esta tecnología del caliente-botón, terapia que implicaba a las células madres embrionarias -- cuál puede distinguir en cualquier célula pulse hacia adentro la carrocería -- tiene obstáculos biológicos a vencer, también.

“Hay entregas potenciales del rechazo, aunque la mayoría de los científicos crean que ésos se pueden vencer,” el Dr. O'Connor dice.

Sin embargo, debido a su plasticidad increíble, el potencial para estas células es casi ilimitado. Los estudios numerosos han mostrado ya que pueden ser ordenados eficientemente para distinguir en tipos específicos de la célula.

“En el futuro, debemos poder utilizar a las células madres embrionarias para ayudar a órganos enfermos regenerados,” el Dr. Crystal dice. “Mientras que son actuales las restricciones aquí en el límite de los E.E.U.U. esta investigación, él son importantes que nosotros como los científicos educan el público en cuanto a la unicidad de estas células y de su potencial terapéutico.”

¿Así pues, dónde todo el esto sale del futuro del remedio genético? Para cada opositor permanente que dude el potencial de la terapia génica, hay las muescas que ven reacciones de inercia de hoy como apenas badénes en el camino al éxito.

“Recuerde, revelado de la droga es siempre 10 to-15-year de proceso, sea cual sea la teoría detrás de ella,” el Dr. O'Connor observa. “Y apenas en la década pasada hemos visto saltos enormes adelante, por ejemplo pantallas más rápidas de la alto-producción, las tecnologías del hapmap y otro avance. Es nuestra creencia que avances más asombrosos son todavía venir que girarán el sueño del remedio genético en una realidad para los pacientes en la cabecera.”