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Losartan peut éviter l'étape progressive du syndrome de Marfan

Un médicament couramment prescrit de pression sanguine peut fournir la première lueur d'espoir en évitant des complications potentiellement mortelles de syndrome de Marfan, une maladie génétique qui affaiblit le maillage structurel des vaisseaux sanguins.

Les gens qui ont le syndrome de Marfan avoir un haut risque de développer l'anévrysme de l'aorte, qui peut mener à la rupture de la plus grande artère du coeur, entraînant la mort subite.

Dans les études publiées en la Science de tourillon, les chercheurs de Howard Hughes Medical Institute à l'École de Médecine d'Université John Hopkins ont prouvé dans les souris que le médicament losartan, qui est fabriqué par Merck et vendu sous la marque Cozaar, peut éviter l'étape progressive du syndrome de Marfan et peut également remettre l'architecture normale à la paroi de l'aorte.

Le syndrome de Marfan est une affection du tissu conjonctif qui affecte environ un dans 5.000 personnes. Les manifestations comprennent la surcroissance de long os, la dislocation de lentille, l'emphysème, épaississement et le dysfonctionnement de la valvule mitrale du coeur, et l'anévrysme de l'aorte avec une prédisposition pour la rupture vasculaire tôt et la mort subite.

Losartan atténue le développement de l'anévrysme de l'aorte en abaissant l'activité d'un bêta appelé de facteur de croissance transformant de molécule de développement dominante. Dans un changement important en pensant aux origines de la maladie, les chercheurs ont récent découvert que le bêta de facteur de croissance transformant - pas simplement une défectuosité dans une protéine de structure - est très probablement responsable des défectuosités de développement catastrophiques du syndrome.

« C'est le premier traitement pour le syndrome de Marfan qui a été porté d'un effort systématique pour élucider la pathogénie de la maladie, » a dit l'auteur supérieur de l'étude, Harry C. Dietz, un chercheur de Howard Hughes Medical Institute chez Johns Hopkins. « Je pense que c'est un rare cas où les choses ont vécu jusqu'à la promesse qui a été exprimée en lançant le projet génome humain : Si nous pouvons recenser les gènes responsables d'une maladie, alors nous découvrirons les mécanismes imprévus derrière la maladie et serons en meilleure position pour concevoir des stratégies thérapeutiques rationnelles. »

Sur la base des caractéristiques présentées dans l'étude publiée en la Science et exposés que Dietz a effectués aux scientifiques aux instituts de la santé nationaux (NIH), le NIH planification pour lancer un essai clinique multicentrique pour évaluer si losartan pourrait être employé pour éviter l'anévrysme de l'aorte chez les enfants avec le syndrome de Marfan. Le test clinique sera coordonné par le réseau pédiatrique de coeur, qui a été déterminé par le coeur, le poumon, et l'institut nationaux de sang en 2001 pour améliorer des résultats et la qualité de vie chez les enfants qui acquièrent ou sont nés avec la cardiopathie. Le recrutement des patients peut commencer vers la fin de l'été 2006, Dietz a dit.

Bien que les tests cliniques décident éventuel la sécurité et l'efficacité de la demande de règlement losartan pour des patients présentant le syndrome de Marfan, Dietz a dit la longue expérience professionnelle du médicament comme un antihypertensif lui donne la raison de l'optimisme. « Ce médicament a un profil exceptionnel de tolérance. Il est un de « aller- » aux médicaments quand les gens ne tolèrent pas d'autres médicaments antihypertensive. Et il a reçu l'approbation de Food and Drug Administration pour l'usage chez les enfants, » il a dit.

En 1991, Dietz et ses collègues ont effectué une percée significative quand ils ont prouvé que les mutations dans le gène fibrillin-1 entraînent le syndrome de Marfan. Fibrillin-1 est une protéine qui est exigée pendant le développement pour effectuer des fibres élastiques dans une gamme des tissus dans tout le fuselage.

Mais la cause pour la fête était relativement de courte durée, car les chercheurs se sont bientôt rendus compte que le traitement pour une affection du tissu conjonctif systémique, telle que le syndrome de Marfan, serait un défi difficile en effet.

« Ensuite cette découverte, » Dietz a indiqué, des « choses a commencé à examiner très pessimiste presque immédiatement. Puisque fibrillin-1 était une protéine de structure - et très important pendant le développement - il y avait une suggestion que les personnes avec le syndrome de Marfan sont nées sans quotient ou qualité correcte des fibres élastiques. Ainsi ceci a réellement proposé qu'à la naissance, quelqu'un avec le syndrome de Marfan ait déjà une prédisposition d'obligation pour l'échec de tissu plus tard dans la durée. En d'autres termes, les gens avec Marfan n'ont jamais effectué assez des fibres élastiques qu'ils pourraient seulement effectuer pendant l'embryogenèse. »

Au début des années 90, les chercheurs tels que Dietz ont su que la représentation à l'extérieur d'une voie de compenser le manque de fibres élastiques - en particulier pendant le développement précoce - était un défi que le médicament moléculaire n'était pas encore prêt à traiter. « Il a proposé à nous que la possibilité de trouver une stratégie productive de demande de règlement ait été très distante, » a dit Dietz. « Il est analogue à avoir une maison avec un bâti putréfié. Il y a aucune voie que vous ne pourriez imaginer adresser la situation sans démolir la maison et commencer plus de. »

Car les chercheurs dans le domaine de Marfan ont considéré leurs options pendant le ce que Dietz appelle « ces jours sombres, » certains, y compris Dietz lui-même, ont commencé à mettre en question l'intégrité structurelle de leur compréhension du syndrome. Une question en particulier rongée chez Dietz : Comment une maladie avec un phénotype si compliqué - surcroissance des os, valvules mitrales épaissies, défauts de forme craniofaciaux, anomalies de poumon - pourrait-elle seulement être expliquée par déficit structurel ? « Elle juste n'a pas ajouté, » il a dit.

Au cours de leur travail, le laboratoire de Dietz a développé un modèle de souris de syndrome de Marfan en concevant génétiquement une souris avec une mutation dans le gène fibrillin-1. Les souris génétiquement conçues sont une méthode standard de sonder le fonctionnement de développement des gènes qui ont été modifiés. Pour aider en déconcertant par certaines des questions qui s'étaient posées en esprit de Dietz, les scientifiques se sont concentrés la première fois sur le tissu de poumon anormal chez les souris de mutant.

Ils ont su que les gens avec le syndrome de Marfan pourraient développer les problèmes qui ressemblent à l'emphysème destructeur - qui comporte l'élargissement des espaces aériens et peut mener à la rupture des poumons. Quand ils ont examiné les poumons de leurs souris, ils ont compté voir la preuve de la destruction et de l'inflammation dans le tissu de poumon, ont dit Dietz. Ils n'ont pas pensé qu'ils verraient des problèmes comme un emphysème chez leurs souris tôt à l'étude parce que la notion actuelle était que les modifications de structure dans les tissus des patients de syndrome de Marfan étaient le résultat cumulatif des tensions au fil du temps. Dans l'aorte, par exemple, ces tensions utiliseraient graduellement vers le bas le récipient affaibli jusqu'à ce qu'une rupture catastrophique se soit produite. « Nous avons pensé qu'au cours des mois aux années nous commencerions à voir le dommage structurel au poumon. Au lieu de cela, nous avons vu un élargissement diffus des espaces aériens dans le juste de poumon du premier jour de la naissance sans n'importe quelle preuve de destruction des tissus ou d'inflammation. »

Cette observation a abouti le groupe de Dietz à un changement radical de leur penser à la nature du syndrome de Marfan. Au lieu de la maladie provoqué par la perte d'une protéine de structure qui met alors un fardeau sur les tissus qui peuvent être encore affaiblis par des tensions, telles que la pression sanguine, au fil du temps, ils raison pour laquelle peut-être un signe de développement plus omniprésent est manquant de la naissance. Chez leurs souris de fibrillin-1-deficient, par exemple, elles ont trouvé que cette perte de ce signe critique est ce qui entraîné les poumons à se développer incorrect. Sans ce signe, les alvéoles - petites poches aérien dans les poumons - ne forment pas normalement, menant à l'élargissement des espaces aériens dans les poumons.

Dans la valeur de plusieurs années du travail, les chercheurs prouvés que maintes et maintes fois le coupable de développement critique était bêta de facteur de croissance transformant. Toutes les défectuosités qui ont été observées dans le modèle de souris du syndrome de Marfan pourraient être attribuées à une augmentation de la bêta signalisation de facteur de croissance transformant en un grand choix de tissus, y compris les poumons, l'aorte et la valvule mitrale.

La prochaine opération logique était de voir si elles pourraient éviter la signalisation excessive des bêta de facteur de croissance transformant. Puisque l'anévrysme de l'aorte est le seul phénotype de syndrome de Marfan lié à la mortalité significative, les chercheurs ont choisi de se concentrer sur ce problème d'abord. Ils recherchaient un médicament sûr qui pourrait atténuer la formation de l'anévrysme de l'aorte chez les souris par la composition en bas de la quantité de bêta activité de facteur de croissance transformant dans les vaisseaux sanguins.

Leur recherche a indiqué losartan, un médicament de pression sanguine que d'autres chercheurs ont trouvé pour avoir l'activité contre des bêta de facteur de croissance transformant dans les études de la maladie rénale chronique. Puisque la pression sanguine abaissée losartan et contrarié l'activité des bêta de facteur de croissance transformant, les chercheurs a pensé elle pourrait avoir un double avantage dans des patients de Marfan.

Dietz et ses collègues chez Hopkins ont effectué pour installer un test clinique sur des souris pour comparer losartan, le propranolol - un agent de pression sanguine qui est le niveau de soins existant pour des patients de Marfan - et un placebo. Les trois groupes de souris ont été suivis à titre estimatif et toutes les analyses ont été faites sans visibilité au génotype et à la demande de règlement.

Les études ont prouvé que les souris qui ont reçu losartan n'ont montré aucune étape progressive de formation d'anévrisme et même une inversion apparente de pathologie aortique. « Ces souris ont eu l'accroissement normal de racine aortique, taille normale de racine aortique et épaisseur et architecture normales de paroi aortique, » a dit Dietz. « Sortir de l'étude, les pathologistes qui ont été aveuglés à l'arme de génotype et de demande de règlement des souris ne pourrait pas discerner les souris losartan-traitées de Marfan des souris normales. »

Dietz est optimiste - bien que plus de travail reste à effectuer - qui force losartan transforment réellement l'architecture anormale de la paroi aortique. Il est également possible que l'expérience acquise de ces études moléculaires de syndrome de Marfan pourrait être appliquée à d'autres cas syndromic et non-syndromic d'anévrysme de l'aorte. Par exemple, Dietz, une augmentation des bêta de facteur de croissance transformant a-t-elle indiqué pourrait-elle être impliquée là aussi bien ? La réponse, au moins en partie, semble être oui. Au cours des deux dernières années, le groupe et les collaborateurs de Dietz à l'université de Gand en Belgique ont attaché la bêta signalisation de facteur de croissance transformant excessif à deux autres syndromes d'anévrysme de l'aorte (syndrome de Loeys-Dietz et syndrome artériel de tortuosité).

Le « anévrysme de l'aorte est un fardeau important de santé publique, » a dit Dietz. « Environ un à deux pour cent de la population dans les pays industrialisés meurent de l'anévrysme de l'aorte et de la rupture. Ainsi nous visons maintenant les formes plus courantes de l'anévrisme pour l'étude. »