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Losartan può impedire la progressione della sindrome di Marfan

Un farmaco comunemente prescritto di pressione sanguigna può fornire la prima luce di speranza nell'impedire le complicazioni potenzialmente micidiali della sindrome di Marfan, una malattia genetica che indebolisce il reticolo strutturale dei vasi sanguigni.

La gente che ha sindrome di Marfan avere un ad alto rischio di sviluppare l'aneurisma aortico, che può piombo alla rottura di più grande arteria del cuore, causante morte improvvisa.

Negli studi pubblicati nella scienza del giornale, i ricercatori di Howard Hughes Medical Institute alla scuola di medicina di Johns Hopkins University hanno indicato in mouse che la droga losartan, che è fabbricata da Merck ed è venduta nell'ambito della marca Cozaar, può impedire la progressione della sindrome di Marfan e può anche riparare l'architettura normale alla parete dell'aorta.

La sindrome di Marfan è un disordine del tessuto connettivo che pregiudica circa uno in 5.000 persone. Le manifestazioni comprendono la crescita eccessiva dell'osso lungo, la dislocazione della lente, enfisema, ispessirsi e disfunzione della valvola mitrale del cuore e aneurisma aortico con una predisposizione per la rottura vascolare in anticipo e la morte improvvisa.

Losartan attenua lo sviluppo dell'aneurisma aortico abbassando l'attività di una molecola inerente allo sviluppo dominante chiamata fattore di crescita di trasformazione beta. In una profonda trasformazione nel ritenere alle origini della malattia, i ricercatori recentemente hanno scoperto che il fattore di crescita di trasformazione beta - non semplicemente un difetto in una proteina strutturale - è molto probabilmente responsabile dei difetti inerenti allo sviluppo catastrofici della sindrome.

“Questa è la prima terapia per la sindrome di Marfan che è stata sopportata di uno sforzo sistematico per delucidare la patogenesi della malattia,„ ha detto l'autore senior dello studio, Harry C. Dietz, un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute a Johns Hopkins. “Penso che questo sia un esempio raro dove le cose hanno vissuto fino alla promessa che è stata espressa sopra il lancio del progetto Genoma Umano: Se possiamo identificare i geni responsabili di una malattia, quindi scopriremo i meccanismi imprevisti dietro la malattia e saremo in una migliore posizione per progettare le strategie terapeutiche razionali.„

In base ai dati presentati nello studio pubblicato nella scienza e nelle presentazioni che Dietz ha fatto agli scienziati agli istituti della sanità nazionali (NIH), il NIH pianificazione lanciare un test clinico multicentrato per valutare se losartan potrebbe essere usato per impedire l'aneurisma aortico in bambini con la sindrome di Marfan. Il test clinico sarà coordinato tramite la rete pediatrica del cuore, che è stata stabilita nel 2001 dal cuore, dal polmone e dall'istituto nazionali di sangue per migliorare i risultati e la qualità di vita in bambini che acquistano o nascono con la malattia di cuore. L'assunzione dei pazienti può cominciare per la fine dell'estate 2006, Dietz ha detto.

Sebbene i test clinici infine decidano la sicurezza e l'efficacia del trattamento losartan per i pazienti con la sindrome di Marfan, Dietz ha detto il registro lungo della droga come un ipotensivo gli dà la ragione per ottimismo. “Questa droga ha un profilo eccezionale di tolleranza. È una delle droghe “di avanzamento„ quando la gente non tollera altri farmaci dell'ipotensivo. Ed ha ricevuto l'approvazione di Food and Drug Administration per uso in bambini,„ ha detto.

Nel 1991, Dietz ed i suoi colleghi hanno fatto un'innovazione significativa quando hanno indicato che le mutazioni nel gene fibrillin-1 causano la sindrome di Marfan. Fibrillin-1 è una proteina che è richiesta durante lo sviluppo per fare le fibre elastiche in un intervallo dei tessuti in tutto l'organismo.

Ma la causa per la celebrazione era relativamente di breve durata, poichè i ricercatori presto hanno rend contoere che la terapia per un disordine sistematico del tessuto connettivo, quale la sindrome di Marfan, sarebbe stata una sfida difficile effettivamente.

“Dopo quella scoperta,„ Dietz ha richiamato, “cose ha cominciato a guardare quasi immediatamente molto pessimistica. Poiché fibrillin-1 era una proteina strutturale - e molto importante durante lo sviluppo - c'era un suggerimento che la gente con la sindrome di Marfan nasce senza un quoziente o una qualità adeguato delle fibre elastiche. Così questo realmente ha suggerito che alla nascita, qualcuno con la sindrome di Marfan già avesse più successivamente una predisposizione dell'obbligazione per l'errore del tessuto nella vita. Per dirla in altro modo, la gente con Marfan non ha fatto mai abbastanza delle fibre elastiche che potrebbero fare soltanto durante l'embriogenesi.„

Nell'inizio degli anni 90, i ricercatori quale Dietz hanno saputo che quello capire un modo compensare la mancanza di fibre elastiche - specialmente durante lo sviluppo iniziale - era una sfida che la medicina molecolare non fosse ancora pronta a trattare. “Ha suggerito a noi che la possibilità di individuazione della strategia produttiva del trattamento fosse molto remota,„ ha detto Dietz. “È analoga ad avere una casa con un fotogramma marcio. Non c'è modo che potreste immaginare indirizzare la situazione senza strappare la casa giù e rincominciare.„

Poichè i ricercatori nel campo del Marfan hanno considerato le loro opzioni durante il cui Dietz chiama “quei giorni neri,„ alcuni, compreso Dietz egli stesso, hanno cominciato a mettere in dubbio l'integrità strutturale della loro comprensione della sindrome. Una domanda in particolare rosicchiata a Dietz: Come potrebbe una malattia con così fenotipo complicato - crescita eccessiva delle ossa, valvole mitrali ispessite, deformità craniofacial, anomalie del polmone - essere spiegata soltanto dalla carenza strutturale? “Non ha aggiunto appena,„ ha detto.

Nel corso del loro lavoro, il laboratorio di Dietz ha sviluppato un modello del mouse della sindrome di Marfan geneticamente costruendo un mouse con una mutazione nel gene fibrillin-1. I mouse geneticamente costruiti sono un modo standard di sondaggio della funzione inerente allo sviluppo dei geni che sono stati alterati. Per aiutare nell'imbarazzo con alcune delle domande che si erano poste nella mente di Dietz, gli scienziati in primo luogo hanno messo a fuoco sul tessuto polmonare anormale nei mouse mutanti.

Hanno saputo che la gente con la sindrome di Marfan potrebbe sviluppare i problemi che somigliano all'enfisema distruttivo - che comprende l'allargamento degli spazi aerei e può piombo alla rottura dei polmoni. Quando hanno esaminato i polmoni dei loro mouse, hanno pensato vedere la prova della distruzione e dell'infiammazione nel tessuto polmonare, hanno detto Dietz. Non hanno pensato che vedessero i problemi del tipo di enfisema in loro mouse presto in via di sviluppo perché la nozione prevalente era che i mutamenti strutturali nei tessuti dei pazienti di sindrome di Marfan erano col passare del tempo il risultato cumulativo degli sforzi. Nell'aorta, per esempio, quegli sforzi logorerebbero gradualmente l'imbarcazione indebolita finché una rottura catastrofica non accadesse. “Abbiamo pensato che nel corso dei mesi agli anni cominciassimo a vedere il danno strutturale al polmone. Invece, abbiamo veduto un allargamento diffuso degli spazi aerei nella destra del polmone a partire dal primo giorno della nascita senza alcuna prova della distruzione o dell'infiammazione del tessuto.„

Quell'osservazione piombo il gruppo di Dietz ad un cambio radicale nel loro pensiero alla natura della sindrome di Marfan. Invece della malattia che è causata dalla perdita di proteina strutturale che poi colloca un carico sui tessuti che possono più ulteriormente essere indeboliti dagli sforzi, quale pressione sanguigna, col passare del tempo, ragione per cui forse un segnale inerente allo sviluppo più onnipresente manca dalla nascita. In loro mouse di fibrillin-1-deficient, per esempio, hanno trovato che quella perdita di quel segnale critico è che cosa causato i polmoni da svilupparsi impropriamente. Senza quel segnale, gli alveoli - piccoli sacchi di aria nei polmoni - non si formano normalmente, piombo all'allargamento degli spazi aerei nei polmoni.

Nel valore di parecchi anni di lavoro, i ricercatori hanno provato che ripetutamente il colpevole inerente allo sviluppo critico era fattore di crescita di trasformazione beta. Tutti difetti che sono stati osservati nel modello del mouse della sindrome di Marfan potrebbero essere attribuiti ad un aumento segnalazione di fattore di crescita di trasformazione nella beta in vari tessuti, compreso i polmoni, l'aorta e la valvola mitrale.

Il punto logico seguente era di vedere se potessero impedire l'eccessiva segnalazione del fattore di crescita di trasformazione beta. Poiché l'aneurisma aortico è il solo fenotipo di sindrome di Marfan connesso con la mortalità significativa, i ricercatori hanno scelto di mettere a fuoco su quel problema in primo luogo. Stavano cercando una droga sicura che potrebbe attenuare la formazione di aneurisma aortico nei mouse componendo giù la quantità attività di fattore di crescita di trasformazione di beta nei vasi sanguigni.

La loro ricerca ha risultato losartan, un farmaco di pressione sanguigna altri ricercatori hanno trovato per che l'attività contro il fattore di crescita di trasformazione beta negli studi sulla malattia renale cronica. Poiché sia la pressione sanguigna abbassata losartan che contrapposto all'attività del fattore di crescita di trasformazione beta, i ricercatori ha pensato potrebbe avere un doppio vantaggio nei pazienti di Marfan.

Dietz ed i suoi colleghi a Hopkins sono continuato ad installare un test clinico sui mouse per confrontare losartan, il propranololo - un agente di pressione sanguigna che è il livello di cura attuale per i pazienti di Marfan - e un placebo. I tre gruppi di mouse sono stati seguiti futuro e tutte le analisi sono state fatte accecate al genotipo ed al trattamento.

Gli studi hanno indicato che i mouse che hanno ricevuto losartan non hanno mostrato progressione di formazione di aneurisma e perfino un'inversione evidente di patologia aortica. “Quei mouse hanno avuti crescita aortica normale della root, dimensione aortica normale della root e spessore ed architettura della parete aortici normali,„ ha detto Dietz. “Uscire dallo studio, patologi che sono stati accecati al braccio del trattamento e di genotipo dei mouse non potrebbe distinguere i mouse losartan-trattati di Marfan dai mouse normali.„

Dietz è ottimista - sebbene più lavoro resti fare - che forza losartan realmente ricostruisce l'architettura anormale della parete aortica. È egualmente possibile che le lezioni istruite da questi studi molecolari sulla sindrome di Marfan potrebbero applicarsi ad altri casi syndromic e non-syndromic dell'aneurisma aortico. Per esempio, Dietz ha detto, potrebbe un aumento nel fattore di crescita di trasformazione beta essere compreso là pure? La risposta, almeno in parte, sembra essere sì. In questi ultimi due anni, il gruppo ed i collaboratori di Dietz all'università di Gand nel Belgio hanno legato l'eccessiva segnalazione di fattore di crescita di trasformazione beta altre a due sindromi di aneurisma aortico (sindrome di Loeys-Dietz e sindrome arteriosa di tortuosità).

“L'aneurisma aortico è un carico importante di salute pubblica,„ ha detto Dietz. “Circa un - due per cento della popolazione in paesi industrializzati muoiono dall'aneurisma aortico e dalla rottura. Così ora stiamo mirando ai moduli più comuni dell'aneurisma per lo studio.„