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Losartan pode impedir a progressão da síndrome de Marfan

Uma medicamentação geralmente prescrita da pressão sanguínea pode fornecer a primeira raia de esperança em impedir complicações potencial mortais da síndrome de Marfan, uma doença genética que enfraqueça os malhas estruturais de vasos sanguíneos.

Povos que têm a síndrome de Marfan ter um risco elevado de desenvolver o aneurisma aórtico, que pode conduzir à ruptura da artéria a maior do coração, causando a morte súbita.

Nos estudos publicados na ciência do jornal, os pesquisadores do Howard Hughes Medical Institute na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins mostraram nos ratos que a droga losartan, que é manufacturado por Merck e é vendida sob a marca Cozaar, pode impedir a progressão da síndrome de Marfan e pode igualmente restaurar a arquitetura normal à parede da aorta.

A síndrome de Marfan é uma desordem do tecido conjuntivo que afecte aproximadamente um em 5.000 indivíduos. As manifestações incluem o overgrowth do osso longo, a deslocação da lente, o enfisema, o engrossamento e a deficiência orgânica da válvula mitral do coração, e aneurisma aórtico com uma predisposição para a ruptura vascular adiantada e a morte súbita.

Losartan atenua a revelação do aneurisma aórtico abaixando a actividade de uma molécula desenvolvente patente chamada factor de crescimento de transformação beta. Em uma mudança radical no pensamento sobre as origens da doença, os pesquisadores têm descoberto recentemente que o factor de crescimento de transformação beta - não simplesmente um defeito em uma proteína estrutural - é muito provavelmente responsável para os defeitos desenvolventes catastróficos da síndrome.

“Esta é a primeira terapia para a síndrome de Marfan que foi carregada de um esforço sistemático para explicar a patogénese da doença,” disse o autor superior do estudo, Harry C. Dietz, um investigador do Howard Hughes Medical Institute em Johns Hopkins. “Eu penso que este é um exemplo raro onde as coisas vivam até a promessa que foi expressada em cima de lançar o projecto de genoma humano: Se nós podemos identificar os genes responsáveis para uma doença, a seguir nós descobriremos mecanismos não-antecipados atrás da doença e estaremos em uma posição melhor para projectar estratégias terapêuticas racionais.”

Com base nos dados apresentados no estudo publicado na ciência e nas apresentações que Dietz fez aos cientistas nos institutos de saúde nacionais (NIH), o NIH está planeando lançar um ensaio clínico multicentrado para avaliar se losartan pôde ser usado para impedir o aneurisma aórtico nas crianças com síndrome de Marfan. O ensaio clínico será coordenado pela rede pediatra do coração, que foi estabelecida pelo coração, pelo pulmão, e pelo instituto nacionais do sangue em 2001 para melhorar resultados e qualidade de vida nas crianças que adquirem ou são nascidas com doença cardíaca. O recrutamento dos pacientes pode começar para o fim do verão 2006, Dietz disse.

Embora os ensaios clínicos decidissem finalmente a segurança e a eficácia do tratamento losartan para pacientes com síndrome de Marfan, Dietz disse a reputação longa da droga como um antihipertensivo lhe dá a razão para o optimismo. “Esta droga tem um perfil excepcional da tolerância. É um do “ir-” às drogas quando os povos não toleram outras medicamentações do antihipertensivo. E recebeu a aprovação de Food and Drug Administration para o uso nas crianças,” disse.

Em 1991, Dietz e seus colegas fizeram uma descoberta significativa quando mostrou que as mutações no gene fibrillin-1 causam a síndrome de Marfan. Fibrillin-1 é uma proteína que seja exigida durante a revelação para fazer as fibras elásticas em uma escala dos tecidos durante todo o corpo.

Mas a causa para a celebração era relativamente breve, porque os pesquisadores realizaram logo que a terapia para uma desordem sistemática do tecido conjuntivo, tal como a síndrome de Marfan, seria um desafio difícil certamente.

“Em seguida essa descoberta,” Dietz recordou, “coisas começou a olhar quase imediatamente muito pessimista. Desde que fibrillin-1 era uma proteína estrutural - e muito importante durante a revelação - havia uma sugestão que os povos com síndrome de Marfan são nascidos sem um quociente ou uma qualidade apropriada das fibras elásticas. Assim isto sugeriu realmente que no nascimento, alguém com síndrome de Marfan já tivesse uma predisposição da obrigação para a falha do tecido mais tarde na vida. Dito de outra maneira, os povos com Marfan nunca fizeram bastante das fibras elásticas que poderiam somente fazer durante a embriogénese.”

No começo dos 90, os pesquisadores tais como Dietz souberam que figurar para fora uma maneira de compensar a falta das fibras elásticas - particularmente durante a revelação adiantada - era um desafio que a medicina molecular não estava ainda pronta para segurar. “Sugeriu-nos que a possibilidade de encontrar uma estratégia produtiva do tratamento fosse muito remota,” disse Dietz. “É análoga a ter uma casa com um quadro podre. Não há nenhuma maneira que você poderia imaginar endereçar a situação sem rasgar a casa para baixo e a começar sobre.”

Porque os pesquisadores no campo do Marfan consideraram suas opções durante o que Dietz chama “aqueles dias escuros,” alguns, incluindo Dietz ele mesmo, começaram a questionar a integridade estrutural de sua compreensão da síndrome. Uma pergunta em particular rmoída em Dietz: Como poderia uma doença com um fenótipo tão complicado - overgrowth dos ossos, válvulas mitral engrossadas, deformidades craniofacial, anomalias do pulmão - somente ser explicada pela deficiência estrutural? “Apenas não adicionou acima,” disse.

No curso de seu trabalho, o laboratório de Dietz desenvolveu um modelo do rato da síndrome de Marfan genetically projetando um rato com uma mutação no gene fibrillin-1. Os ratos Genetically projetados são uma maneira padrão de sondar a função desenvolvente dos genes que foram alterados. Para ajudar na confusão com algumas das perguntas que tinham elevarado na mente de Dietz, os cientistas focalizaram primeiramente no tecido de pulmão anormal nos ratos do mutante.

Souberam que os povos com síndrome de Marfan poderiam desenvolver os problemas que se assemelham ao enfisema destrutivo - que envolve o alargamento dos espaços aéreos e pode conduzir à ruptura dos pulmões. Quando examinaram os pulmões de seus ratos, esperaram ver a evidência da destruição e da inflamação no tecido de pulmão, disseram Dietz. Não pensaram que veriam enfisema-como problemas em seus ratos cedo durante o processo de desenvolvimento porque a noção de prevalência era que as mudanças estruturais nos tecidos de pacientes da síndrome de Marfan eram o resultado cumulativo dos esforços ao longo do tempo. Na aorta, por exemplo, aqueles esforços vestiram gradualmente para baixo a embarcação enfraquecida até que uma ruptura catastrófica ocorreu. “Nós pensamos que no curso dos meses aos anos nós começaríamos a ver dano estrutural ao pulmão. Em lugar de, nós vimos um alargamento difuso dos espaços aéreos no direito do pulmão do primeiro dia de nascimento sem nenhuma evidência da destruição ou da inflamação do tecido.”

Essa observação conduziu o grupo de Dietz a uma mudança radical no seu pensamento sobre a natureza da síndrome de Marfan. Em vez da doença que está sendo causada pela perda de uma proteína estrutural que colocasse então uma carga nos tecidos que podem mais ser enfraquecidos por esforços, tais como a pressão sanguínea, ao longo do tempo, raciocinaram que talvez um sinal desenvolvente mais ubíquo falta do nascimento. Em seus ratos de fibrillin-1-deficient, por exemplo, encontraram que essa perda desse sinal crítico é que causado os pulmões a se tornar impropriamente. Sem esse sinal, os alvéolos - sacos de ar pequenos nos pulmões - não formam normalmente, conduzindo ao alargamento dos espaços aéreos nos pulmões.

No valor de diversos anos do trabalho, os pesquisadores mostraram que repetidamente o culpado desenvolvente crítico era factor de crescimento de transformação beta. Todos os defeitos que foram observados no modelo do rato da síndrome de Marfan poderiam ser atribuídos a um aumento sinalização do factor de crescimento de transformação na beta em uma variedade de tecidos, incluindo os pulmões, a aorta e a válvula mitral.

A etapa lógica seguinte era considerar se poderiam impedir a sinalização excessiva do factor de crescimento de transformação beta. Desde que o aneurisma aórtico é o único fenótipo da síndrome de Marfan associado com a mortalidade significativa, os pesquisadores escolheram centrar-se primeiramente sobre esse problema. Procuravam uma droga segura que poderia atenuar a formação de aneurisma aórtico nos ratos discando abaixo da quantidade actividade do factor de crescimento de transformação de beta nos vasos sanguíneos.

Sua busca girou acima de losartan, uma medicamentação da pressão sanguínea que outros pesquisadores encontrassem para ter a actividade contra o factor de crescimento de transformação beta nos estudos da doença renal crônica. Desde que a pressão sanguínea abaixada losartan e contrariado a actividade do factor de crescimento de transformação beta, pesquisadores pensou pôde ter um benefício dobro em pacientes de Marfan.

Dietz e seus colegas em Hopkins continuaram estabelecer um ensaio clínico em ratos para comparar losartan, o propranolol - um agente da pressão sanguínea que fosse o padrão de cuidado existente para pacientes de Marfan - e um placebo. Os três grupos de ratos foram seguidos em perspectiva e todas as análises foram feitas cegadas ao genótipo e ao tratamento.

Os estudos mostraram que os ratos que receberam losartan não mostraram nenhuma progressão da formação do aneurisma e mesmo uma reversão aparente da patologia aórtica. “Aqueles ratos tiveram o crescimento aórtico normal da raiz, tamanho aórtico normal da raiz e espessura e arquitetura aórticas normais de parede,” disse Dietz. “Sair do estudo, os patologistas que foram cegados ao braço do genótipo e do tratamento dos ratos não poderia distinguir ratos losartan-tratados de Marfan dos ratos normais.”

Dietz é optimista - embora mais trabalho permanece ser feito - que poder losartan remodela realmente a arquitetura anormal da parede aórtica. É igualmente possível que as lições instruídas destes estudos moleculars da síndrome de Marfan poderiam ser aplicadas a outros casos syndromic e non-syndromic do aneurisma aórtico. Por exemplo, Dietz disse, pôde um aumento no factor de crescimento de transformação beta ser envolvido lá também? A resposta, pelo menos na parte, parece ser yes. Sobre os dois anos passados, o grupo e os colaboradores de Dietz na universidade de Ghent em Bélgica amarraram sinalização excessiva do factor de crescimento de transformação a beta outras a duas síndromes do aneurisma aórtico (síndrome de Loeys-Dietz e síndrome arterial do tortuosity).

“O aneurisma aórtico é uma carga principal da saúde pública,” disse Dietz. “Aproximadamente um a dois por cento da população em países industrializados morrem do aneurisma aórtico e da ruptura. Assim nós estamos visando agora os formulários mais comuns do aneurisma para o estudo.”