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Losartan puede prevenir la progresión del síndrome de Marfan

Una medicación común prescrita de la presión arterial puede ofrecer el primer rayo de esperanza en la prevención de complicaciones potencialmente mortales del síndrome de Marfan, una enfermedad genética que debilite la red estructural de los vasos sanguíneos.

Gente que tiene síndrome de Marfan tener un de alto riesgo de desarrollar el aneurysm aórtico, que puede llevar a la ruptura de la arteria más grande del corazón, causando muerte súbita.

En los estudios publicados en la ciencia del gorrón, los investigadores del Howard Hughes Medical Institute en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins han mostrado en ratones que la droga losartan, que es fabricada por Merck y vendida bajo marca Cozaar, puede prevenir la progresión del síndrome de Marfan y puede también restablecer la configuración normal a la pared de la aorta.

El síndrome de Marfan es un desorden del tejido conectivo que afecta a cerca de uno en 5.000 individuos. Las manifestaciones incluyen crecimiento excesivo del hueso largo, dislocación de la lente, enfisema, espesamiento y disfunción de la válvula mitral del corazón, y aneurysm aórtico con una predisposición por ruptura vascular temprana y muerte súbita.

Losartan atenúa el revelado del aneurysm aórtico bajando la actividad de una molécula de desarrollo penetrante llamada factor de incremento de transformación beta. En un cambio radical en el pensamiento en los orígenes de la enfermedad, los investigadores han descubierto recientemente que el factor de incremento de transformación beta - no no simple un defecto en una proteína estructural - es muy probablemente responsable de los defectos de desarrollo catastróficos del síndrome.

“Ésta es la primera terapia para el síndrome de Marfan que fue soportado de un esfuerzo sistemático de aclarar la patogenesia de la enfermedad,” dijo al autor mayor del estudio, Harry C. Dietz, investigador del Howard Hughes Medical Institute en Johns Hopkins. “Pienso que esto es un ejemplo raro donde las cosas vivieron hasta la promesa que fue expresada sobre poner en marcha el proyecto del genoma humano: Si podemos determinar los genes responsables de una enfermedad, después destaparemos mecanismos inesperados detrás de la enfermedad y estaremos en una mejor posición para diseñar estrategias terapéuticas racionales.”

En base de los datos presentados en el estudio publicado en ciencia y las presentaciones que Dietz ha hecho a los científicos en los institutos de la salud nacionales (NIH), el NIH está proyectando poner en marcha una juicio clínica multicentra para fijar si es losartan pudo ser utilizado para prevenir aneurysm aórtico en niños con el síndrome de Marfan. La juicio clínica será coordinada por la red pediátrica del corazón, que fue establecida por el corazón, el pulmón, y el instituto nacionales de la sangre en 2001 para perfeccionar resultados y calidad de vida en los niños que detectan o nacen con enfermedad cardíaca. El reclutamiento de pacientes puede comenzar para el final del verano 2006, Dietz dijo.

Aunque las juicios clínicas decidan final al seguro y a la eficacia del tratamiento losartan para los pacientes con el síndrome de Marfan, Dietz dijo el historial largo de la droga como un anti-hipertenso le da la razón del optimismo. “Esta droga tiene un perfil excepcional de la tolerancia. Es una de “ir-” a las drogas cuando la gente no tolera otras medicaciones anti-hipertensas. Y ha recibido la aprobación de Food and Drug Administration para el uso en niños,” él dijo.

En 1991, Dietz y sus colegas hicieron una ruptura importante cuando mostraron que las mutaciones en el gen fibrillin-1 causan el síndrome de Marfan. Fibrillin-1 es una proteína que se requiere durante el revelado para hacer las fibras elásticos en un alcance de tejidos en la carrocería.

Pero la causa para la celebración era relativamente efímera, pues los investigadores pronto realizaron que la terapia para un desorden sistémico del tejido conectivo, tal como síndrome de Marfan, sería un reto difícil de hecho.

“Después ese descubrimiento,” Dietz revocó, las “cosas comenzó a parecer muy pesimista casi inmediatamente. Puesto que fibrillin-1 era una proteína estructural - y muy importante durante el revelado - había una sugerencia que la gente con el síndrome de Marfan nace sin un cociente o una calidad apropiado de las fibras elásticos. Esto sugirió tan realmente que en el nacimiento, alguien con el síndrome de Marfan tenga ya una predisposición de la obligación para la falla del tejido más adelante en vida. Dicho de otro modo, la gente con Marfan nunca hizo suficientes de las fibras elásticos que ella podría hacer solamente durante embriogénesis.”

En el principio de los 90, los investigadores tales como Dietz sabían que imaginar una manera de compensar la falta de fibras elásticos - determinado durante el revelado temprano - era un reto que el remedio molecular no estaba todavía listo para manejar. “Sugirió a nosotros que la posibilidad de encontrar una estrategia productiva del tratamiento estuviera muy alejada,” dijo a Dietz. “Es análogo a tener una casa con un marco putrefacto. No hay manera que usted podría imaginarse el dirigir de la situación sin rasgar la casa hacia abajo y comenzar encima.”

Pues los investigadores en el campo del Marfan consideraban sus opciones durante lo que llama Dietz “esos días oscuros,” algo, incluyendo Dietz mismo, comenzó a llamar en la pregunta la integridad estructural de su comprensión del síndrome. Una pregunta particularmente roída en Dietz: ¿Cómo se podría una enfermedad con un fenotipo tan complicado - crecimiento excesivo de los huesos, válvulas mitrales espesadas, deformidades craneofaciales, anormalidades del pulmón - explicar solamente por deficiencia estructural? “Apenas no agregó hacia arriba,” él dijo.

En el curso de su trabajo, el laboratorio de Dietz desarrolló un modelo del ratón del síndrome de Marfan genético dirigiendo un ratón con una mutación en el gen fibrillin-1. Los ratones genético dirigidos son una manera estándar de sondar la función de desarrollo de los genes se han alterado que. Para ayudar en el desconcierto con algunas de las preguntas que se habían presentado en la mente de Dietz, los científicos primero se centraron en el tejido pulmonar anormal en los ratones del mutante.

Sabían que la gente con el síndrome de Marfan podría desarrollar los problemas que se asemejan al enfisema destructivo - que implica ensanchar de los espacios aéreos y puede llevar a la ruptura de los pulmones. Cuando examinaron los pulmones de sus ratones, preveían ver pruebas de la destrucción y de la inflamación en el tejido pulmonar, dijeron a Dietz. No pensaron que verían enfisema-como problemas en sus ratones temprano en el revelado porque la noción que prevalecía era que los cambios estructurales en los tejidos de los pacientes del síndrome de Marfan eran el resultado acumulativo de tensiones en un cierto plazo. En la aorta, por ejemplo, esas tensiones agotarían gradualmente el buque debilitado hasta que ocurriera una ruptura catastrófica. “Pensamos que a lo largo de meses a los años comenzaríamos a ver daño estructural al pulmón. En lugar, vimos ensanchar difuso de los espacios aéreos en la derecha del pulmón a partir de la primera fecha de nacimiento sin ningunas pruebas de la destrucción o de la inflamación del tejido.”

Esa observación llevó el grupo de Dietz a un cambio radical en su pensamiento en la naturaleza del síndrome de Marfan. En vez de la enfermedad que era causada por la baja de una proteína estructural que entonces pone una carga en los tejidos que se pueden debilitar más a fondo por tensiones, tales como presión arterial, en un cierto plazo, razonaron que quizás una señal de desarrollo más ubicua falta de nacimiento. En sus ratones de fibrillin-1-deficient, por ejemplo, encontraron que esa baja de esa señal crítica es lo que causada los pulmones a convertirse incorrectamente. Sin esa señal, los alvéolos - pequeños sacos de aire en los pulmones - no forman normalmente, llevando a ensanchar de los espacios aéreos en los pulmones.

En el valor de varios años del trabajo, los investigadores probaron que muchas veces el culpable de desarrollo crítico era factor de incremento de transformación beta. Todos los defectos que fueron observados en el modelo del ratón del síndrome de Marfan se podrían atribuir a un aumento en la transmisión de señales beta del factor de incremento de transformación en una variedad de tejidos, incluyendo los pulmones, la aorta y la válvula mitral.

El paso lógico siguiente era considerar si podrían prevenir la transmisión de señales excesiva del factor de incremento de transformación beta. Puesto que el aneurysm aórtico es el único fenotipo del síndrome de Marfan asociado a mortalidad importante, los investigadores eligieron centrarse en ese problema primero. Buscaban una droga segura que podría atenuar la formación de aneurysm aórtico en los ratones marcando abajo de la cantidad de actividad beta del factor de incremento de transformación en los vasos sanguíneos.

Su búsqueda giró encima de losartan, una medicación de la presión arterial que otros investigadores encontraron para tener actividad contra factor de incremento de transformación beta en estudios de la enfermedad renal crónica. Puesto que la presión arterial bajada losartan y puesto en contra la actividad del factor de incremento de transformación beta, los investigadores pensó puede ser que tenga una ventaja doble en los pacientes de Marfan.

Dietz y sus colegas en Hopkins procedieron a fijar una juicio clínica en ratones para comparar losartan, el propranolol - un agente de la presión arterial que es la asistencia estándar existente para los pacientes de Marfan - y un placebo. Los tres grupos de ratones fueron seguidos anticipado y todos los análisis fueron hechos cegadores al genotipo y al tratamiento.

Los estudios mostraron que los ratones que recibieron losartan no mostraron ninguna progresión de la formación del aneurysm e incluso una revocación evidente de la patología aórtica. “Esos ratones tenían incremento aórtico normal de la raíz, talla aórtica normal de la raíz y espesor y configuración de pared aórtico normal,” dijo a Dietz. La “salida del estudio, los patólogos que fueron cegados a la arma del genotipo y del tratamiento de los ratones no podría distinguir los ratones losartan-tratados de Marfan de ratones normales.”

Dietz es optimista - aunque sigue habiendo más trabajo ser hecho - que fuerza losartan remodela real la configuración anormal de la pared aórtica. Es también posible que las lecciones doctas de estos estudios moleculares del síndrome de Marfan se podrían aplicar a otros casos syndromic y non-syndromic del aneurysm aórtico. ¿Por ejemplo, Dietz dijo, se pudo un aumento en el factor de incremento de transformación beta implicar allí también? La respuesta, por lo menos en parte, aparece ser sí. Durante los últimos dos años, el grupo y los colaboradores de Dietz en la universidad de Gante en Bélgica han atado la transmisión de señales beta excesiva del factor de incremento de transformación a dos otros síndromes del aneurysm aórtico (síndrome de Loeys-Dietz y síndrome arterial de la tortuosidad).

El “aneurysm aórtico es una carga importante de la salud pública,” dijo a Dietz. El “cerca de un a dos por ciento de la población en países industrializados muere de aneurysm aórtico y de ruptura. Ahora estamos apuntando tan las formas mas comunes del aneurysm para el estudio.”