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A descoberta do gene atrás da acumulação do ferro no cérebro tem implicações para Parkinson, Alzheimer

Os pesquisadores da universidade da saúde & da ciência de Oregon identificaram o gene atrás de um grupo de desordens raras, progressivas da infância causadas por um acúmulo anormal do ferro no cérebro.

A descoberta do gene PLA2G6, cujos os formulários transformados provocam diversas desordens genéticas categorizadas como dystrophies do neuroaxonal, poderia derramar a luz na degeneração que de pilha do nervo aquela conduz a doenças neurológicas como Parkinson e doenças de Alzheimer, ambos conhecidos para ser associado com a acumulação do ferro do cérebro.

“Se você é uma família com um cabrito com uma destas doenças, o impacto é claro, específico e pessoal,” disse Susan J. Hayflick, M.D., professor da genética molecular e médica, da pediatria e da neurologia na Faculdade de Medicina de OHSU. Mas porque pode aumentar a compreensão de outro, as desordens neurológicas melhor-sabidas, “à população geral, (a descoberta) têm um impacto maior, e aquele são um benefício significativo.”

Em um estudo publicado em linha na genética da natureza do jornal, Hayflick e uma equipe internacional dos geneticista descrevem a descoberta de PLA2G6 usando o ADN das famílias com distrofia infantil do neuroaxonal, ou o INAD, e uma desordem relacionada conhecida como o neurodegeneration com acumulação do ferro do cérebro, ou NBIA.

Em INAD, igualmente conhecido como a doença de Seitelberger, os sintomas começam pela idade 2 e agravam-se ao longo do tempo, e incluem-se a perda de controle da cabeça e a capacidade para sentar-se, rastejar ou andar, assim como visão e discurso de deterioração, de acordo com o instituto nacional de desordens neurológicas e o curso, um ramo dos institutos de saúde nacionais. As crianças com a doença morrem entre as idades 5 e 10.

NBIA, chamado às vezes síndrome de Hallervorden-Spatz, manifesta-se entre os anos e a idade adulta adolescentes. Os sintomas incluem contracções, rigidez e espasmos do músculo involuntário nos membros, a face e o torso, assim como a confusão, a desorientação, as apreensões, o estupor e a demência. A deterioração rápida, interrompida em períodos estáveis, dura um a dois meses, com a taxa de progressão que correlaciona com a idade do paciente - mais atrasado o início, melhores as tarifas do paciente.

Não há nenhum cura nem tratamento padrão para uma ou outra doença, que são herdadas em uma forma recessivo, significando que ambos os pais devem contribuir um gene defeituoso para fazer ambas as cópias na criança defeituosas. A incidência é 1 em 500.000 a 1 milhão.

Os meios da descoberta de PLA2G6 um teste clínico podem ser desenvolvidos para ajudar famílias a determinar suas possibilidades de passar as desordens a suas crianças.

“Que é um resultado directo deste trabalho,” Hayflick disse. “Há as famílias que literalmente estão esperando para ter este teste. Têm esperado anos. Para ter a opção de trazer uma criança neste mundo que você sabe não terá que sofrer como este é extraordinário para um pai que seja com este. Alguns deles tiveram crianças múltiplas com a doença.”

As desordens são causadas por um acúmulo do ferro nos gânglio básicos, um conjunto de estruturas do tecido da cinzento-matéria profundamente no cérebro que controlam a função de motor. A acumulação do ferro causa ramo-como os axónio que transmitem impulsos elétricos do corpo de pilha do nervo a seu terminal ao inchamento, interrompendo o sinal enviado a outras pilhas de nervo próximo.

PLA2G6 é pensado para codificar uma enzima que divida os lipidos envolvidos na reconstrução de uma membrana de pilha depois de dano pela luz e pelas outras toxinas. Quando o gene é transformado, o metabolismo de lipido está alterado e o ferro acumula-se, provocando a doença.

“Eu estudei nossa população paciente inteira de INAD para mutações neste gene e encontrei-a sobre 44 mudanças diferentes no gene que conduziria à doença,” disse o co-autor Shawn Westaway do estudo, Ph.D., professor adjunto da pesquisa da genética molecular e médica em OHSU.

Trabalhando com os cientistas na universidade da Faculdade de Medicina de Birmingham, Reino Unido, Hayflick e Westaway recolheram o ADN de 30 a 40 famílias afetadas pelas doenças e reduziram a busca para o gene suspeito a um bloco de 100 genes de ADN no cromossoma 22, o segundo cromossoma o menor nos seres humanos que contem 500 a 800 genes. A equipe procurou então genes na região cuja a função era sugestivo dos sintomas e das partes do corpo afetado pelas doenças, e a busca foi reduzida mais a 75 genes.

“Você apenas começa arranjar em seqüência genes e compara povos saudáveis aos povos com a doença,” Hayflick disse. “Nos povos com a doença, você vê as mudanças que são claramente causa da doença.”

Após ter limpado os 75 genes, “nós encontramos finalmente mutações em PLA2G6 em um grande kindred com gerações múltiplas de indivíduos afetados, e outras em três famílias menores,” Westaway disse.

Os cromossomas que contêm as mutações são comparados então a quase 200 cromossomas do controle não afectados pela doença. “A severidade da mutação é geralmente um indício muito bom que o gene estêve encontrado,” ela disse. “Essa evidência é confirmada continuando encontrar diferente, mas severo, mutações no mesmo gene nos pacientes novos diagnosticados com INAD, que nós fizemos.”

PLA2G6 está entre 18 genes demetabolismo em uma família da proteína conhecida como o phospholipase A2 (PLA2), e INAD é a primeira desordem herdada associada com as mutações em um destes genes. Sua descoberta “unequivocally” liga os defeitos PLA2 ao neurodegeneration, os pesquisadores dizem, que é significativo porque as mudanças similares do metabolismo de lipido são consideradas no neurodegeneration associado com a isquemia do curso, do traumatismo da medula espinal, da lesão na cabeça e da doença de Alzheimer, fazendo a este caminho metabólico um alvo potencial da droga.

Além, o ferro é sabido para acumular com idade nas regiões do cérebro atacadas pelas doenças de Alzheimer e de Parkinson. “Este é um efeito de fim comum de muitas desordens neurodegenerative,” Hayflick disse.