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El descubrimiento del gen detrás de la acumulación del hierro en cerebro tiene implicaciones para Parkinson, Alzheimer

Los investigadores de la universidad de la salud y de la ciencia de Oregon han determinado el gen detrás de un grupo de desordenes raros, progresivos de la niñez causados por una acumulación anormal del hierro en el cerebro.

El descubrimiento del gen PLA2G6, cuyas formas transformadas accionan varios desordenes genéticos categorizados como dystrophies del neuroaxonal, podría verter la luz en la degeneración de la célula nerviosa que ése lleva a las enfermedades neurológicas tales como Parkinson y enfermedades de Alzheimer, ambas sabidas para ser asociado a la acumulación del hierro del cerebro.

“Si usted es una familia con un cabrito con una de estas enfermedades, el impacto está sin obstrucción, específico y personal,” dijo a Susan J. Hayflick, M.D., profesor de la genética molecular y médica, de la pediatría y de la neurología en la Facultad de Medicina de OHSU. Pero porque puede aumentar la comprensión de otra, los desordenes neurológicos más conocidos, “a la población en general, (el descubrimiento) tienen un impacto más grande, y ése son una ventaja importante.”

En un estudio publicado en línea en la genética de la naturaleza del gorrón, Hayflick y las personas internacionales de genetistas describen descubrimiento de PLA2G6 usando la DNA de las familias con distrofia infantil del neuroaxonal, o INAD, y un desorden relacionado conocido como neurodegeneration con la acumulación del hierro del cerebro, o NBIA.

En INAD, también conocido como enfermedad de Seitelberger, los síntomas comienzan por la edad 2 y empeoran en un cierto plazo, e incluyen la baja del mando de la culata de cilindro y la capacidad de sentarse, de arrastrarse o de recorrer, así como visión y discurso de deterioro, según el instituto nacional de desordenes neurológicos y el recorrido, un brazo de los institutos de la salud nacionales. Los niños con la enfermedad mueren entre las edades 5 y 10.

NBIA, a veces llamado síndrome de Hallervorden-Spatz, se manifiesta entre los años y la edad adulta adolescentes. Los síntomas incluyen contracciones, rigidez y los espasmos del músculo involuntario en los limbos, la cara y el torso, así como la confusión, la desorientación, las capturas, el estupor y la demencia. El deterioro rápido, puntuado por períodos estables, dura un a dos meses, con el índice de progresión correlacionando con la edad del paciente - cuanto más adelante es el inicio, mejores son los precios del paciente.

No hay vulcanización ni tratamiento estándar para cualquier enfermedad, que se heredan en una moda recesiva, significando que ambos padres deben contribuir un gen defectuoso para hacer ambas copias en el niño defectuosas. La incidencia es 1 en 500.000 a 1 millón.

Los medios del descubrimiento de PLA2G6 una prueba clínica se pueden desarrollar para ayudar a las familias a determinar sus ocasiones de pasar los desordenes a sus niños.

“Que es un resultado directo de este trabajo,” Hayflick dijo. “Hay las familias que están esperando literalmente para tener esta prueba. Han estado esperando años. Para tener la opción de traer a un niño en este mundo que usted sabe no tendrá que sufrir como éste es extraordinario para un padre que ha estado con esto. Algunos de ellos han tenido niños múltiples con la enfermedad.”

Los desordenes son causados por una acumulación del hierro en los ganglios básicos, un atado de las estructuras del tejido de la gris-materia profundamente en el cerebro que controlan la función de motor. La acumulación del hierro causa brazo-como los axones que transmiten impulsos eléctricos de la carrocería de la célula nerviosa a su terminal a la inflamación, interrumpiendo la señal enviada a otras células nerviosas cerca.

PLA2G6 se piensa para codificar una enzima que analice los lípidos implicados en la reconstrucción de una membrana celular después del daño por la luz y otras toxinas. Cuando el gen es transformado, se altera el metabolismo de lípido y el hierro se acumula, accionando enfermedad.

“Estudié nuestra población de pacientes entera de INAD para las mutaciones en este gen y encontré sobre 44 diversos cambios en el gen que llevaría a la enfermedad,” dije al co-autor Shawn Westaway, Ph.D., profesor adjunto del estudio de la investigación de la genética molecular y médica en OHSU.

Trabajando con los científicos en la universidad de la Facultad de Medicina de Birmingham, Reino Unido, Hayflick y Westaway cerco la DNA a partir del 30 a 40 familias afectadas por las enfermedades y estrecharon la búsqueda para el gen sospechado a una cuadra de 100 genes de la DNA en el cromosoma 22, el segundo cromosoma más pequeño de seres humanos que contiene 500 a 800 genes. Las personas entonces buscaron genes en la región cuya función era sugestiva de los síntomas y de las partes de la carrocería afectada por las enfermedades, y la búsqueda fue estrechada más a fondo a 75 genes.

“Usted apenas comienza a ordenar genes y compara a gente sana a la gente con la enfermedad,” Hayflick dijo. “En la gente con la enfermedad, usted ve los cambios que son sin obstrucción el causar de la enfermedad.”

Después de fregar los 75 genes, “finalmente encontramos mutaciones en PLA2G6 en un kindred grande con las generaciones múltiples de individuos afectados, y en tres otras familias más pequeñas,” Westaway dijo.

Los cromosomas que contienen las mutaciones entonces se comparan a casi 200 cromosomas del mando no afectados por la enfermedad. “La severidad de la mutación es generalmente una pista muy buena que se ha encontrado el gen,” ella dijo. “Esas pruebas son confirmadas continuando encontrar diferente, pero severo, las mutaciones en el mismo gen en los nuevos pacientes diagnosticados con INAD, que hemos hecho.”

PLA2G6 está entre 18 genes de lípido-metabolización en una familia de la proteína conocida como fosfolipasa A2 (PLA2), e INAD es el primer desorden heredado asociado a mutaciones en uno de estos genes. Su descubrimiento conecta “inequívoco” los defectos PLA2 al neurodegeneration, los investigadores dicen, que es importante porque los cambios similares del metabolismo de lípido se consideran en el neurodegeneration asociado a isquemia del recorrido, del trauma de la médula espinal, de la lesión en la cabeza y de la enfermedad de Alzheimer, haciendo este camino metabólico un objetivo potencial de la droga.

Además, el hierro se sabe para acumular con edad en las regiones del cerebro atacadas por las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. “Éste es un efecto de final común de muchos desordenes neurodegenerative,” Hayflick dijo.