Gleevec peut poser des problèmes cardiaques

Gleevec, l'affiche-enfant d'une manière extravagante couronné de succès d'un rétablissement neuf des objectifs spécifiques visés par médicaments contre le cancer dans la cellule cancéreuse, peut être dangereux au coeur.

Non seulement que, mais d'autres médicaments assimilé basés - inhibiteurs de tyrosine-kinases appelés - pourraient mener aux problèmes cardiaques aussi bien, disent des chercheurs au centre pour le médicament de translation à la faculté de médecine de Jefferson à Philadelphie.

Une équipe des scientifiques aboutis par la force de Thomas, M.D., professeur de médecine de James C. Wilson à la faculté de médecine de Jefferson de l'université de Thomas Jefferson, a montré dans les études chez les deux souris et en cellules de coeur dans la culture que Gleevec peut entraîner à insuffisance cardiaque. Les résultats de l'enquête, incités par 10 patients avec la leucose myélogène chronique (CML) qui a développé l'insuffisance cardiaque congestive sévère tout en prenant Gleevec, apparaissent le 23 juillet 2006, dans une édition en ligne avancée du médicament de nature de tourillon.

« Nous avons constaté que la cible moléculaire du médicament, la protéine de la tyrosine kinase d'Abelson (ABL), services un fonctionnement de maintenance en cellules de muscle cardiaque et sommes nécessaires pour leur santé, » M. Force explique. « Tandis que le cancer est traité effectivement, il y aura un certain pourcentage des patients qui pourraient remarquer la dysfonction ventriculaire gauche significative et même l'insuffisance cardiaque de ceci. »

« Gleevec est un médicament merveilleux et les patients présentant ces maladies doivent être là-dessus, » il dit. « Nous essayons d'attirer l'attention sur le fait que Gleevec et d'autres médicaments assimilés venant le long pourraient exercer des effets secondaires significatifs sur le coeur et les cliniciens doivent se rendre compte de ceci. C'est un problème potentiel parce que le nombre d'agents visés se développe rapidement. »

Gleevec est un médicament neuf de type de cancer - le premier de son genre développé pour combattre le cancer en arrêtant une enzyme qui fait devenir cancéreuses et multiplier des cellules. Dans le CML, une enzyme ABL appelé entre dans la vitesse surmultipliée à cause d'une confusion chromosomique qui se produit pendant le développement de globule sanguin. Les gènes ABL et BCR deviennent protégés par fusible et produisent une enzyme de l'hybride BCR-ABL qui est toujours en activité. Le BCR-ABL trop actif, consécutivement, pilote la prolifération excessive des globules blancs qui est le cachet du CML.

Selon M. Force, 10 patients prenant Gleevec à l'université du centre de lutte contre le cancer du M.D. Anderson de Texas à Houston ont développé assez l'insuffisance cardiaque sévère, sans des sympt40mes antérieurs. Puisque les médecins là ont pris des mesures de ligne zéro des patients laissés la fonction cardiaque ventriculaire, l'équipe pouvait déterminer que l'insuffisance cardiaque s'est développée dans ces patients entre deux et 14 mois après avoir commencé Gleevec.

L'équipe de recherche a sondé les mécanismes potentiels derrière les effets toxiques possibles du médicament sur le coeur. M. Force explique qu'au départ, les scientifiques ne pourraient pas dire si la toxicité était de l'effet de la drogue sur les objectifs connus de médicament, ou d'un effet de hors circuit-objectif ou même d'un problème non spécifique. « Trier cela à l'extérieur est important parce qu'alors nous pouvons dire, par exemple, s'il y a 10 inhibiteurs supplémentaires d'ABL venant sur la ligne bientôt, et si le problème est réellement avec l'inhibition d'ABL, alors ceux-ci peuvent avoir des problèmes de toxicité aussi bien, » il dit.

L'équipe prouvée qu'ABL était l'objectif coupable à l'aide des virus qui ont codé pour ABL normal et un mutant Gleevec-résistant. Gleevec a empêché l'enzyme normale mais pas le mutant, et le mutant ABL « a sauvé » les cellules de coeur des effets toxiques de Gleevec, montrant qu'ABL est l'objectif approprié. Comme résultat, les médicaments de la seconde génération de Gleevec pourraient également avoir les toxicités assimilées au coeur.

« Ce qui trouve est une grande surprise et il peut y avoir beaucoup plus de ces derniers, » des notes de M. Force. « Ce n'est pas un effet de type comme les inhibiteurs COX-2. Les médicaments sont tous les inhibiteurs de tyrosine-kinases, mais chaque tyrosine kinase est différente. Il est difficile de prévoir que quelles tyrosines kinase auront les rôles protecteurs dans le coeur et l'inhibition de eux seront toxiques. »

Des médicaments plus neufs tendent à être « plus encrassés » - c.-à-d., les compagnies développent les médicaments qui heurtent des objectifs de cellules de cancer multiple immédiatement pour lever les possibilités de l'efficacité. Trouvant l'objectif exact qui, une fois inhibé, peut poser des problèmes avec le coeur, est critique à concevoir des agents pour contrecarrer cet effet.

Dans Gleevec, par exemple, le blocage du récepteur de PDGF est essentiel à son effet dans des tumeurs stromales gastro-intestinales de contrecarrer. Le modèle d'un médicament pour empêcher le récepteur de PDGF mais pas ABL, alors, a pu fonctionner contre de telles tumeurs mais encore ne pas poser des problèmes cardiaques.

« Nous avons appris quelque chose au sujet de la biologie du coeur, » M. Force dit. « ABL est important pour la santé de cardiomyocyte. Nous pouvons également apprendre quelque chose au sujet de la façon rester à partir de ces objectifs qui sont importants et optimiser les médicaments. »

Dans d'autres études, les chercheurs ont essayé de trouver les voies biologiques impliquées en faisant mourir des cellules de coeur. Ils ont constaté que Gleevec semble entraîner la tension de réticulum endoplasmique, qui est au commencement une réaction protectrice par la cellule, mais si supporté, mène à la mort cellulaire. Ils ont également trouvé que cela le traitement des cellules de coeur de souris avec Gleevec a abouti aux cellules le fonctionnement mitochondrial perdant, menant à la mort cellulaire.

Jefferson, en collaboration avec M.D. Anderson, la clinique de Cleveland et un ou plusieurs centres européens planification pour commencer un Bureau d'ordre pour les inhibiteurs de tyrosine-kinases neufs. « Pendant que ces médicaments sortent, nous pouvons plus facilement rassembler des caractéristiques sur de plus grands numéros des patients pendant qu'ils prennent les médicaments pour avoir une idée de l'incidence des problèmes cardiaques, » M. Force explique.

M. Force ne pense pas qu'il est possible d'examiner pour les problèmes cardiaques potentiels qui pourraient être liés à Gleevec. Il note que les médecins impliqués dans des tests cliniques de pré-version des inhibiteurs de tyrosine-kinases se rendront compte des problèmes potentiels et évalueront la fonction cardiaque si les sympt40mes ou les signes probablement dus à l'insuffisance cardiaque apparaissent.