Gleevec può causare i problemi del cuore

Gleevec, il manifesto-bambino sfrenatamente riuscito di una nuova generazione di droghe di cancro ha puntato sugli obiettivi specifici nella cellula tumorale, può essere pericoloso al cuore.

Non solo che, ma altro droghe similmente basate - inibitori chiamati della chinasi della tirosina - potrebbe piombo ai problemi del cuore pure, dice i ricercatori al centro per medicina di traduzione all'istituto universitario medico di Jefferson in Filadelfia.

Un gruppo degli scienziati piombo con la forza di Thomas, M.D., professore di James C. Wilson di medicina all'istituto universitario medico di Jefferson dell'università di Thomas Jefferson, ha indicato negli studi in entrambi i mouse ed in celle del cuore nella cultura che Gleevec può causare ad infarto. I risultati dello studio, richiesti da 10 pazienti con la leucemia mieloide cronica (CML) che ha sviluppato l'infarto congestivo severo mentre catturava Gleevec, compare 23 luglio 2006, in un'edizione online avanzata della medicina della natura del giornale.

“Abbiamo trovato che l'obiettivo molecolare della droga, la proteina della chinasi della tirosina di Abelson (ABL), servire una funzione di manutenzione in celle di muscolo cardiaco e siamo necessari per la loro salubrità,„ il Dott. Force spieghiamo. “Mentre il cancro è trattato efficacemente, ci sarà una certa percentuale dei pazienti che potrebbero avvertire la disfunzione e perfino l'infarto ventricolari sinistri significativi da questa.„

“Gleevec è una droga meravigliosa ed i pazienti con queste malattie devono essere su,„ dice. “Stiamo provando ad chiamare l'attenzione al fatto che Gleevec ed altre simili droghe che vengono avanti potrebbero avere effetti secondari significativi sul cuore ed i clinici devono essere informati di questo. È un problema potenziale perché il numero degli agenti mirati a sta sviluppandosi rapido.„

Gleevec è un nuovo tipo di cancro droga il primo del suo genere sviluppato per combattere il cancro spegnebbi un enzima che induce le celle a diventare cancerogene e moltiplicarsi. In CML, un enzima chiamato ABL va in overdrive a causa di una confusione cromosomica che si presenta durante lo sviluppo del globulo. I geni ABL e BCR sono fusi e producono un enzima dell'ibrido BCR-ABL che è sempre attivo. Il BCR-ABL iperattivo, a sua volta, determina l'eccessiva proliferazione dei globuli bianchi che è l'marchio di garanzia di CML.

Secondo il Dott. Force, 10 pazienti che catturano Gleevec all'università di centro del Cancro del M.D. Anderson del Texas a Houston hanno sviluppato l'infarto equo severo, senza i sintomi priori. Poiché i medici là hanno catturato le misure del riferimento dei pazienti lasciati il cuore ventricolare funzionano, il gruppo poteva determinare che l'infarto si è sviluppato in questi pazienti fra due e 14 mesi dopo avere cominciato Gleevec.

Il gruppo di ricerca ha sondato i meccanismi potenziali dietro gli effetti tossici possibili della droga sul cuore. Il Dott. Force spiega che all'inizio, gli scienziati non potrebbero dire se la tossicità provenisse dall'effetto della droga sugli obiettivi conosciuti della droga, o da un effetto dell'fuori obiettivo o persino da un problema non specifico. “Ordinare quello fuori è importante perché poi possiamo dire, per esempio, se ci sono 10 nuovi inibitori di ABL che vengono in linea presto e se il problema è realmente con inibizione di ABL, quindi questi possono avere problemi della tossicità pure,„ dice.

Il gruppo ha provato che ABL era l'obiettivo colpevole usando i virus che hanno codificato per ABL normale e un mutante Gleevec-resistente. Gleevec ha inibito l'enzima normale ma non il mutante ed il mutante ABL “ha salvato„ le celle del cuore dagli effetti tossici di Gleevec, provanti che ABL è l'obiettivo pertinente. Di conseguenza, le droghe di seconda generazione di Gleevec hanno potuto anche avere simili tossicità nel cuore.

“Questa che trova è una grande sorpresa e ci può essere molto più di questi,„ note del Dott. Force. “Non è effetto della classe A come gli inibitori COX-2. Le droghe sono tutti gli inibitori della chinasi della tirosina, ma ogni chinasi della tirosina è differente. È difficile da predire che che chinasi della tirosina avranno protettivo i ruoli nel cuore e nell'inibizione di loro saranno tossici.„

Le più nuove droghe tendono ad essere “più sporche„ - cioè, le società stanno sviluppando le droghe che colpiscono gli obiettivi multipli della cellula tumorale immediatamente per aumentare le probabilità dell'efficacia. Trovando l'obiettivo esatto che, una volta inibito, può causare i problemi con il cuore, è critico a progettare gli agenti per neutralizzare questo effetto.

In Gleevec, per esempio, bloccare il ricevitore di PDGF è determinante per il suo effetto nel contrastare i tumori stromal gastrointestinali. La progettazione della droga per inibire il ricevitore di PDGF ma non ABL, poi, ha potuto ancora lavorare contro tali tumori ma non causare i problemi del cuore.

“Abbiamo imparato qualcosa circa la biologia del cuore,„ il Dott. Force dice. “ABL è importante per salubrità del cardiomyocyte. Anche possiamo imparare qualcosa circa come restare a partire da questi obiettivi che sono importanti ed ottimizzare le droghe.„

In altri studi, i ricercatori hanno tentato di trovare le vie biologiche coinvolgere nel indurre le celle del cuore a morire. Hanno trovato che Gleevec sembra causare lo sforzo del reticolo endoplasmatico, che è inizialmente una risposta protettiva dalla cella, ma se continuo, piombo alla morte delle cellule. Egualmente hanno trovato che quello curare le celle del cuore dei mouse con Gleevec piombo alle celle la funzione mitocondriale perdente, piombo alla morte delle cellule.

Jefferson, in collaborazione con M.D. Anderson, la clinica di Cleveland ed uno o più centri europei pianificazione cominciare una registrazione per i nuovi inibitori della chinasi della tirosina. “Mentre queste droghe escono, possiamo raccogliere più facilmente i dati su un gran numero di pazienti mentre catturano le droghe per ottenere un'idea dell'incidenza dei problemi del cuore,„ il Dott. Force spieghiamo.

Il Dott. Force non ritiene che sia possibile da schermare per i problemi potenziali del cuore che potrebbero essere collegati con Gleevec. Nota che i medici coinvolgere nei test clinici della pre-versione degli inibitori della chinasi della tirosina saranno informati dei problemi potenziali e valuteranno la funzione del cuore se i sintomi o i segni possibilmente dovuto infarto compaiono.