Gleevec pode causar problemas do coração

Gleevec, a cartaz-criança descontroladamente bem sucedida de uma nova geração de drogas de cancro visou alvos específicos na célula cancerosa, pode ser perigoso ao coração.

Não somente que, mas outro drogas similarmente baseadas - inibidores chamados da quinase da tirosina - poderia conduzir aos problemas do coração também, diga pesquisadores no centro para a medicina Translational na faculdade médica de Jefferson em Philadelphfia.

Uma equipe dos cientistas conduzidos pela força de Thomas, M.D., professor de James C. Wilson da medicina na faculdade médica de Jefferson da universidade de Thomas Jefferson, mostrou nos estudos em ambos os ratos e em pilhas do coração na cultura que Gleevec pode causar a parada cardíaca. Os resultados do estudo, alertados por 10 pacientes com leucemia myelogenous crônica (CML) que desenvolveu a insuficiência cardíaca congestiva severa ao tomar Gleevec, aparece 23 de julho de 2006, em uma edição em linha avançada da medicina da natureza do jornal.

“Nós encontramos que o alvo molecular da droga, a proteína da quinase da tirosina de Abelson (ABL), saques uma função da manutenção em pilhas de músculo cardíaco e somos necessários para sua saúde,” Dr. Força explicamos. “Quando o cancro for tratado eficazmente, haverá alguma porcentagem dos pacientes que poderiam experimentar a deficiência orgânica e mesmo a parada cardíaca ventriculares esquerdas significativas deste.”

“Gleevec é uma droga maravilhosa e os pacientes com estas doenças precisam de estar nela,” diz. “Nós estamos tentando chamar a atenção ao facto de que Gleevec e outras drogas similares que vêm avante poderiam ter efeitos secundários significativos no coração e os clínicos precisam de estar cientes deste. É um potencial problema porque o número de agentes visados está crescendo ràpida.”

Gleevec é um novo tipo de droga de cancro - o primeiro de seu tipo desenvolvido para lutar o cancro desligando uma enzima que faça com que as pilhas se tornem cancerígenos e se multipliquem. Em CML, uma enzima chamada ABL vai na ultrapassagem devido a uma confusão cromossomática que ocorre durante a revelação do glóbulo. Os genes ABL e BCR tornam-se fundidos e produzem-se uma enzima do híbrido BCR-ABL que seja sempre activa. O BCR-ABL overactive, por sua vez, conduz a proliferação excessiva dos glóbulos brancos que é a indicação de CML.

De acordo com o Dr. Força, 10 pacientes que tomam Gleevec na universidade do centro do cancro do M.D. Anderson de Texas em Houston desenvolveram a parada cardíaca razoavelmente severa, sem sintomas prévios. Porque os médicos lá tomaram as medidas da linha de base dos pacientes deixados o coração ventricular funcionam, a equipe podia determinar que a parada cardíaca se tornou nestes pacientes entre dois e 14 meses após ter começado Gleevec.

A equipa de investigação sondou os mecanismos potenciais atrás dos efeitos tóxicos possíveis da droga no coração. O Dr. Força explica que ao princípio, os cientistas não poderiam dizer se a toxicidade era do efeito de droga nos alvos conhecidos da droga, ou de um efeito do fora-alvo ou mesmo de um problema não específico. “Classificar isso para fora é importante porque então nós podemos dizer, por exemplo, se há 10 mais inibidores de ABL que vêm na linha logo, e se o problema é realmente com inibição de ABL, a seguir estes podem ter problemas da toxicidade também,” diz.

A equipe mostrou que ABL era o alvo culpado usando os vírus que codificaram para ABL normal e um mutante Gleevec-resistente. Gleevec inibiu a enzima normal mas não o mutante, e o mutante ABL “salvou” as pilhas do coração dos efeitos tóxicos de Gleevec, mostrando que ABL é o alvo relevante. Em conseqüência, as drogas de segunda geração de Gleevec puderam igualmente ter toxicidades similares no coração.

“Esta que encontra é uma surpresa grande e pode haver muito mais destes,” notas do Dr. Força. “Não é um efeito da classe como os inibidores COX-2. As drogas são todos os inibidores da quinase da tirosina, mas cada quinase da tirosina é diferente. É difícil prever que que quinase da tirosina terão protector os papéis no coração e na inibição deles serão tóxicos.”

Umas drogas mais novas tendem a estar “mais sujas” - isto é, as empresas estão desenvolvendo as drogas que batem alvos múltiplos da célula cancerosa imediatamente para levantar as possibilidades da eficácia. Encontrando o alvo exacto que, quando inibido, pode causar problemas com o coração, é crítico a projetar agentes neutralizar este efeito.

Em Gleevec, por exemplo, obstruir o receptor de PDGF é crucial a seu efeito em estragar tumores stromal gastrintestinais. Projetar uma droga inibir o receptor de PDGF mas não ABL, então, podia ainda trabalhar contra tais tumores mas não causar problemas do coração.

“Nós aprendemos algo sobre a biologia do coração,” o Dr. Força diz. “ABL é importante para a saúde do cardiomyocyte. Nós igualmente podemos aprender algo sobre como ficar longe destes alvos que são importantes e aperfeiçoar as drogas.”

Em outros estudos, os pesquisadores tentaram encontrar os caminhos biológicos envolvidos em fazer com que as pilhas do coração morram. Encontraram que Gleevec parece causar o esforço do segundo estômago endoplasmic, que é inicialmente uma resposta protectora pela pilha, mas se sustentado, conduz à morte celular. Igualmente encontraram que isso tratar pilhas do coração dos ratos com o Gleevec conduziu às pilhas a função mitocondrial perdedora, conduzindo à morte celular.

Jefferson, em colaboração com M.D. Anderson, a clínica de Cleveland e uns ou vários centros europeus está planeando começar um registro para inibidores novos da quinase da tirosina. “Enquanto estas drogas saem, nós podemos mais facilmente recolher dados em números maiores de pacientes como tomam as drogas para obter uma ideia da incidência de problemas do coração,” Dr. Força explicamos.

O Dr. Força não pensa que é possível seleccionar para os problemas potenciais do coração que poderiam ser relacionados a Gleevec. Nota que os médicos envolvidos em ensaios clínicos da pre-liberação de inibidores da quinase da tirosina estarão cientes dos potenciais problema e avaliarão a função do coração se os sintomas ou os sinais possivelmente devido à parada cardíaca aparecem.