Gleevec puede causar problemas del corazón

Gleevec, el asentador-niño violentamente acertado de una nueva generación de medicamentos para el cáncer tuvo como objetivo objetivos específicos en la célula cancerosa, puede ser peligroso al corazón.

No sólo que, pero otro las drogas semejantemente basadas - inhibidores llamados de la cinasa de la tirosina - podría llevar a los problemas del corazón también, dice a investigadores en el centro para el remedio de translación en la universidad médica de Jefferson en Philadelphia.

Las personas de los científicos llevados por la fuerza de Thomas, M.D., profesor de medicina de James C. Wilson en la universidad médica de Jefferson de la universidad de Thomas Jefferson, han mostrado en estudios en ambos ratones y en células del corazón en cultura que Gleevec puede causar paro cardíaco. Los resultados del estudio, incitados por 10 pacientes con la leucemia mielógena crónica (CML) que desarrolló la insuficiencia cardiaca congestiva severa mientras que tomaba Gleevec, aparece 23 de julio de 2006, en una edición en línea avanzada del remedio de la naturaleza del gorrón.

“Encontramos que el objetivo molecular de la droga, la proteína de la cinasa de la tirosina de Abelson (ABL), servicios una función del mantenimiento en células musculares cardiacas y somos necesarios para su salud,” el Dr. Force explicamos. “Mientras que el cáncer se trata efectivo, habrá un cierto porcentaje de los pacientes que podrían experimentar la disfunción e incluso el paro cardíaco ventriculares izquierdos importantes de esto.”

“Gleevec es una droga maravillosa y los pacientes con estas enfermedades necesitan estar en ella,” él dice. “Estamos intentando llamar la atención al hecho de que Gleevec y otras drogas similares que venían adelante podrían tener efectos secundarios importantes sobre el corazón y los clínicos necesitan ser conscientes de esto. Es un problema potencial porque el número de agentes apuntados está creciendo rápidamente.”

Gleevec es un nuevo tipo de medicamento para el cáncer - el primer de su clase desarrollada para luchar el cáncer apagando una enzima que haga las células llegar a ser cacerígenas y multiplicarse. En CML, una enzima llamada ABL entra en sobremarcha debido a una confusión cromosómica que ocurra durante el revelado del glóbulo. Los genes ABL y BCR se funden y producen una enzima del híbrido BCR-ABL que sea siempre activa. El BCR-ABL activo, a su vez, impulsa la proliferación excesiva de los glóbulos blancos que es el sello de CML.

Según el Dr. Force, 10 pacientes que tomaban Gleevec en la universidad del centro del cáncer del M.D. Anderson de Tejas en Houston desarrollaron paro cardíaco bastante severo, sin síntomas anteriores. Porque los médicos allí tomaron las dimensiones de la línea de fondo de los pacientes dejados el corazón ventricular funcionan, las personas podían determinar que el paro cardíaco se convirtió en estos pacientes entre dos y 14 meses después de comenzar Gleevec.

El equipo de investigación sondó los mecanismos potenciales detrás de los efectos tóxicos posibles de la droga sobre el corazón. El Dr. Force explica que al principio, los científicos no podrían informar si la toxicidad era del efecto de la droga sobre los objetivos sabidos de la droga, o de un efecto del lejos-objetivo o aún de un problema no específico. La “clasificación de eso fuera es importante porque entonces podemos decir, por ejemplo, si hay 10 más inhibidores de ABL que vienen en línea pronto, y si el problema está realmente con la inhibición de ABL, después éstos pueden tener problemas de la toxicidad también,” él dice.

Las personas probaron que ABL era el objetivo culpable usando los virus que cifraron para ABL normal y un mutante Gleevec-resistente. Gleevec inhibió la enzima normal pero no el mutante, y el mutante ABL “rescató” las células del corazón de los efectos tóxicos de Gleevec, probando que ABL es el objetivo relevante. Como consecuencia, las drogas de segunda generación de Gleevec pudieron también tener toxicidades similares en el corazón.

“Esto que encuentra es una sorpresa grande y puede haber mucho más de éstos,” las notas del Dr. Force. “No es un efecto de la clase como los inhibidores COX-2. Las drogas son todos los inhibidores de la cinasa de la tirosina, pero cada cinasa de la tirosina es diferente. Es difícil predecir que qué cinasas de la tirosina tendrán protector los papeles en el corazón y la inhibición de ellos serán tóxicos.”

Drogas más nuevas tienden a ser “más sucias” - es decir, las compañías están desarrollando las drogas que pegan objetivos múltiples de la célula cancerosa inmediatamente para subir las ocasiones de la eficacia. Encontrando el objetivo exacto que, cuando está inhibido, puede causar problemas con el corazón, es crítico a diseñar agentes para contrarrestar este efecto.

En Gleevec, por ejemplo, cegar el receptor de PDGF es crucial a su efecto en frustrar tumores stromal gastrointestinales. El diseño de una droga para inhibir el receptor de PDGF pero no ABL, entonces, podía todavía trabajar contra tales tumores pero no causar problemas del corazón.

“Hemos aprendido algo sobre la biología del corazón,” el Dr. Force dice. “ABL es importante para la salud del cardiomyocyte. También podemos aprender algo sobre cómo tirante lejos de estos objetivos que sean importantes y optimizar las drogas.”

En otros estudios, los investigadores tentativa encontrar los caminos biológicos implicados en hacer las células del corazón morir. Encontraron que Gleevec aparece causar la tensión del retículo endoplásmico, que es inicialmente una reacción protectora al lado de la célula, pero si está sostenido, lleva a la muerte celular. También encontraron que eso tratar las células del corazón de los ratones con Gleevec llevó a las células la función mitocondrial perdidosa, llevando a la muerte celular.

Jefferson, en colaboración con M.D. Anderson, la clínica de Cleveland y uno o más centros europeos está proyectando comenzar un registro para los nuevos inhibidores de la cinasa de la tirosina. “Mientras que salen estas drogas, podemos cerco más fácilmente datos sobre números más grandes de pacientes como toman las drogas para conseguir una idea de la incidencia de los problemas del corazón,” el Dr. Force explicamos.

El Dr. Force no piensa que es posible revisar para los problemas potenciales del corazón que se podrían relacionar con Gleevec. Él observa que los médicos implicados en juicios clínicas de la pre-baja de los inhibidores de la cinasa de la tirosina serán conscientes de los problemas potenciales y evaluarán la función del corazón si aparecen los síntomas o los signos posiblemente debido al paro cardíaco.