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Esperança Nova para sofredores da doença de Krabbe

Por todas as expectativas, não deve ter trabalhado tão bem quanto ela fez. Uma combinação de transplantação e de terapia genética da medula alongou extremamente as vidas dos ratos do laboratório condenados ràpida por um progresso, desordem neurodegenerative fatal igualmente encontrada nos povos.

A Faculdade de Medicina da Universidade de Washington nos pesquisadores de St Louis que fizeram a descoberta expr com baixas esperanças para a terapia da combinação porque no seus próprios, cada tratamento era somente modesta eficaz para os ratos doentes.

Os ratos são chamados ratos de Twitcher porque o dano que acontece em seus sistemas nervosos conduz a se contrair. Nos povos, o mesmo defeito genético causa a doença de Krabbé, ou a globoide-pilha leukodystrophy, uma desordem herdada que destrua o cérebro e os nervos do corpo.

“Nós tivemos tudo nós necessários para testar o tratamento da combinação, assim que nós dissemos, “Deixe-nos apenas dar-lhe uma tentativa, “” diz o autor superior do estudo, Areias de Mark, Ph.D., professor adjunto da medicina e da genética. “Apenas, estas terapias conduziram a um benefício pequeno da sobrevivência, mas com a combinação nós víamos ratos com esperanças de vida dramàtica estendidas. Os por cento da Noventa-cinco dos ratos de Twitcher que tiveram o tratamento da combinação estavam ainda vivos os outros ratos de Twitcher tinham morrido afinal.”

Os pesquisadores deram a ratos recém-nascidos de Twitcher injecções de um vector da terapia genética no cérebro e infundiram-nas com a medula dos ratos saudáveis. Os Ratos que recebem a terapia dupla viveram mais de duas vezes tão por muito tempo (maior de 100 dias), em média, como os ratos não tratados ou os aqueles dados uma única terapia e tinham melhorado habilidades de motor. A pesquisa é relatada na introdução de Janeiro da Terapia Molecular.

Embora não considerado uma cura nesta fase, a terapia da combinação oferece a esperança para o tratamento das doenças como Krabbé, que são denominadas doenças lysosomal do armazenamento. Estas desordens incluem doenças da Niemann-Picareta e de Tay-Sachs e afectam 1 em 5.000 crianças carregadas todos os anos.

“Este pode transformar-se o paradigma para o tratamento das doenças lysosomal do armazenamento que têm um efeito profundo no sistema nervoso central,” Areias diz.

Aproximadamente 45 doenças lysosomal do armazenamento são sabidas, cada um causado por um defeito genético que bata para fora uma enzima necessário para a função normal dos lisosomas, os organelles celulares que digerem proteínas, gorduras, hidratos de carbono e ácidos nucleicos. Quando uma enzima lysosomal falta, o material que divida normalmente acumula-se aos níveis prejudiciais dentro das pilhas. A enzima que falta em ratos de Twitcher e em sofredores de Krabbé é responsável para obter livrado de um tipo particular da gordura comum em pilhas de nervo.

De “as doenças do armazenamento Lysosomal são algumas das doenças as mais devastadores ao redor,” as Areias dizem. As “Crianças parecem normais no nascimento, mas deterioram-se lentamente. Entre 5 e 10 anos velho são frequentemente surdos, cortinas, mentalmente - retardado e limitado às cadeiras de rodas, e à doença apenas marcha sobre. O formulário infantil da doença de Krabbé é geralmente fatal pela idade 2."

As Areias e seus colegas mostraram previamente que poderiam aumentar níveis da enzima nos cérebros de ratos de Twitcher a tanto quanto 25 níveis normais das épocas injetando directamente nos vectores virais do cérebro que guardararam o gene para a enzima faltante.

Este procedimento é um formulário da terapia genética, uma técnica para corrigir os genes defeituosos responsáveis para a revelação da doença. Um procedimento similar da injecção está sendo usado actualmente em uma Fase Mim ensaio clínico na Universidade de Cornell como um tratamento para crianças com doença infantil atrasada do Sarrafo, uma outra doença lysosomal do armazenamento. Infelizmente, a terapia genética apenas não corrigiu inteiramente a doença em ratos de Twitcher nas experiências adiantadas das Areias, e aumentou apenas ligeiramente seu tempo. Por outro lado, as décadas da pesquisa prévia com ratos de Twitcher tinham mostrado que aquela sob a transplantação extrema da medula das condições do tratamento poderia estender as vidas destes ratos a uma média de aproximadamente 80 dias (ratos não tratados de Twitcher vivos a aproximadamente 38 dias).

De “as enzimas Lysosomal são ficadas situadas dentro da pilha, e à primeira vista, não há nenhuma razão pensar que isso medula normal transplantar faria qualquer coisa de todo,” as Areias dizem. “Mas despeja que as enzimas lysosomal podem escapar das pilhas e obter incorporadas em outras pilhas. Quando a medula é dada, as pilhas da abóbora circulam a cada órgão e tecido no corpo, compartilhando de suas enzimas lysosomal.”

Contudo, este mecanismo é relativamente incapaz no cérebro. As pilhas Transplantadas da medula têm uma dificuldade obter através da barreira do sangue-cérebro, e não muita enzima foi entregada aos neurónios por este tratamento. Assim porque o tratamento estava trabalhando para os ratos de Twitcher?

“Nós fomos para trás à mesa de projecto e perguntamos o que são cada um destas aproximações que fazem?” As Areias dizem.

Os pesquisadores poderiam ver que a terapia genética obtinha genes funcionais aos neurónios, mas começaram a suspeitar que a transplantação da medula estava trabalhando em uma maneira totalmente diferente -- reduzia a inflamação no cérebro por um mecanismo que não fosse definido ainda claramente.

“Nós supor que se nós poderíamos fornecer níveis elevados de enzima ao cérebro com a inflamação da terapia genética e ao mesmo tempo da diminuição no cérebro com a transplantação da medula, nós pudemos ter um efeito,” as Areias dizem. “Contudo, nós nunca imaginamos que as duas aproximações synergize ao grau que nós vimos.”

A Inflamação no cérebro na desordem de Krabbé é um factor importante em dano neural. As Areias acreditam reduzindo a inflamação permitiu que a terapia genética fosse muito mais eficaz no cérebro, mesmo nas áreas longe do local da injecção que recebeu baixas doses do gene.

“Nada que nós nos usamos não tem sido usado aqui já para outras desordens,” as Areias dizem. “Nós estamos indo trabalhar em aperfeiçoar a terapia no laboratório, e Eu penso que a aproximação da combinação poderia potencial estar na clínica em alguns anos.”

http://www.wustl.edu