Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

FoxOs avéré objectifs neufs potentiels pour des médicaments contre le cancer

Dans un élégant, l'expérience knockout de multiple-gène, une équipe des scientifiques de Boston a découvert qu'un trio des molécules, FoxOs appelé, sont principalement critique en évitant quelques cancers, stabilité de mise à jour de vaisseau sanguin, et en maintenant sang-formant des cellules souche sain.

Les découvertes indiquent les objectifs neufs potentiels pour des médicaments contre le cancer et pourraient plus plus loin rechercher sur des traitements basés par cellule souche pour des maladies dégénératives, ont indiqué les chercheurs au Dana-Farber Cancer Institute et au Brigham et à l'hôpital des femmes, qui publient commun deux états dans la question du 26 janvier de la cellule.

Les chercheurs chez Brigham et femmes constatées que les souris conçues pour manquer des gènes pour les molécules FoxO1, FoxO3, et FoxO4 ont eu des anomalies sérieuses de sang. Sans molécules de gène-réglementation de FoxO, les cellules souche des rongeurs - cellules principales qui donnent naissance aux globules sanguins travaillants tout en également se remplaçant -- trop rapides divisés et « grillent, » a dit Gary Gilliland, DM, PhD, qui est co-auteur supérieur des deux papiers avec Ronald DePinho, DM, de Dana-Farber.

« Si nous n'avions pas ces protéines de FoxO pour maintenir des cellules souche en bonne santé, il est susceptible que nous ne pourrions pas vivre pour plus que quelques mois, » a dit Gilliland. L'auteur important du papier de cellule souche est Zuzana Tothova, un stagiaire DM-PhD à la Faculté de Médecine de Harvard fonctionnant dans le laboratoire de Gilliland.

Dans le papier d'accouplement, l'auteur important JI-Hye Paik, le PhD, de Dana-Farber et les collègues du laboratoire de DePinho enregistrent que les trois molécules de FoxO, connues sous le nom de transcription factorise, fonctionnent normalement comme suppresseurs de tumeur qui dépassent les cellules non-conformistes menaçant de se développer des tumeurs trop rapides et de forme. Quand on élimine FoxOs, il peut permettre au cancer de se développer. Les souris manquant des protéines de FoxO ont développé deux types de cancer - lymphome thymique et hémangiomes, tumeurs provoquées par l'accroissement excessif des cellules endothéliales qui forment des vaisseaux sanguins.

Le groupe de DePinho a recensé deux gènes réglés par les molécules de FoxO qui pourraient servir de points de crise pour les médicaments contre le cancer neufs.

« Ceci va augmenter nos opportunités pour la découverte de médicaments dans ce qui, discutablement, est la voie la plus importante dans le cancer, » a dit DePinho.

Les facteurs de la transcription FoxO1, O3, et O4 règlent des gènes dans le réseau de signalisation compliqué de cellules connu sous le nom de PI3K-AKT, ou simplement PI3K. Les scientifiques ont découvert que la signalisation de PI3K est intimement impliquée dans des procédés principaux de cellules tels que le métabolisme, le vieillissement, et protéger le fuselage contre le cancer. Le circuit de PI3K s'est avéré pour être perturbé sous beaucoup de types de cancer, lui effectuant un thème d'actualité dans des laboratoires de cancérologie et des salles de réunion d'entreprise pharmaceutique.

Basé sur des anciens travaux dans son laboratoire, DePinho, fonctionnant avec Diego Castrillon, DM, le PhD, (qui est maintenant au centre médical de sud-ouest d'Université du Texas), déterminé que les trois FoxOs ont eu redondant, superposant fonctionne : Pour découvrir ces fonctionnements, il serait nécessaire de concevoir les souris qui ont manqué de chacun des trois facteurs de transcription de FoxO.

Pour rendre la tâche bien plus difficile, les souris manquant de FoxO1 meurent dans l'utérus. DePinho et Castrillon ont dû concevoir les souris dont les gènes de FoxO fonctionneraient normalement pendant le développement, mais contiendraient un mécanisme leur permettant d'être commutées hors circuit dans l'âge adulte à la volonté des scientifiques. Cela a pris à l'équipe de DePinho environ deux ans pour obtenir le système pour fonctionner, que Gilliland a grêlé comme « exploit vrai de génétique de souris. »

Le mutant FoxOs ont été impliqués dans la leucémie, et pour Gilliland, qui étudie des cancers de sang, les souris de triple-coup de grâce étaient une opportunité de creuser plus profond dans l'édition.

Inopinément, cependant, l'omission de FoxO1, de 03, et de 04 a entraîné des anomalies de globule sanguin mais la leucémie non absolue. Une plus grande surprise était que les cellules souche de sang « avaient réellement des ennuis sans ces facteurs de transcription, » lui a dit, se divisant trop rapidement, détruisant leur capacité de se remplacer, et s'éteignant. « Ceci signifie que FoxOs contribuent à la longévité des cellules souche, et si vous les enlevez, vous diminuez spectaculaire les durées des cellules souche. »

Examinant plus plus loin, Gilliland et ses collègues ont constaté que les dégâts étaient provoqués par des espèces réactives de l'oxygène, ou ROS, un dérivé toxique de la production d'énergie des cellules. Quand les souris ont été traitées avec des antioxydants, les cellules souche ont regagné la santé et la longévité. « Ainsi, le FoxOs agissent en tant qu'antioxydants naturels, » a dit Gilliland. Peut-être, il a ajouté, des médicaments pourrait être développé pour manipuler la voie de FoxO et pour prolonger les durées des cellules souche au delà de leurs limites naturelles, qui pourraient faciliter leur utilisation en réparant les tissus cellulaires malades.

Les résultats ont soulevé une question importante : Si la voie de PI3K et les facteurs de FoxO sont si importants dans le cancer, pourquoi a fait les souris knockout manquant des suppresseurs de tumeur de FoxO pour ne pas développer plus de types de cancers. Il s'avère que la voie de cancérigène fonctionne différemment dans différents types de tissus cellulaires. Par exemple, les cellules de vaisseau sanguin dans les foies des souris sont devenues malignes, mais les mêmes cellules dans le poumon n'ont pas fait.

« Il y a un aspect remarquable de contexte-détail à cette voie, » DePinho a dit. « Elle est câblée différemment et a réglé les mêmes types de cellules demeurant dans différents types de tissus. » C'est la connaissance importante, dit-il, pour davantage de recherche et pour vérifier les médicaments nouveaux dans les bons types de cancers.

DePinho et Gilliland ont mis l'accent sur l'importance de la collaboration entre Brigham et femmes et de Dana-Farber, qui sont affiliés avec la Faculté de Médecine de Harvard, en produisant les résultats rapportés en cellule.