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FoxOs indicato per essere nuovi obiettivi potenziali per le droghe di cancro

In un elegante, l'esperimento knockout del multiplo-gene, un gruppo degli scienziati di Boston ha scoperto che un trio delle molecole, chiamato FoxOs, è fondamentalmente critico nell'impedire alcuni cancri, la stabilità di mantenimento del vaso sanguigno e nel continuare sangue-formare le cellule staminali sano.

Le scoperte rivelano i nuovi obiettivi potenziali per le droghe di cancro e potrebbero più ulteriormente ricercare sulle terapie basate cellula staminale per le malattie degeneranti, hanno detto i ricercatori al Dana-Farber Cancer Institute e a Brigham ed all'ospedale delle donne, che stanno pubblicando insieme due rapporti nell'emissione del 26 gennaio della cella.

I ricercatori a Brigham e donne trovate che i mouse costruiti per mancare dei geni per le molecole FoxO1, FoxO3 e FoxO4 hanno avuti anomalie serie di sangue. Senza le molecole diregolamentazione di FoxO, le cellule staminali di sangue dei roditori - celle matrici che danno alla luce ai globuli lavoranti mentre però rinnovandosi -- troppo veloci divisi e “bruciano,„ ha detto Gary Gilliland, il MD, il PhD, che è co-author senior dei due documenti con Ronald DePinho, MD, di Dana-Farber.

“Se non avessimo queste proteine di FoxO per tenere le cellule staminali in buona salute, è probabile che non potremmo vivere per più di alcuni mesi,„ ha detto Gilliland. L'autore principale del documento della cellula staminale è Zuzana Tothova, uno studente di MD-PhD alla facoltà di medicina di Harvard che lavora nel laboratorio di Gilliland.

Nel documento di annesso, l'autore principale Ji-Hye Paik, il PhD, di Dana-Farber ed i colleghi dal laboratorio di DePinho riferiscono che le tre molecole di FoxO, conosciute come i fattori di trascrizione, funzionano normalmente come soppressori del tumore che ignorano le celle non conformiste che minacciano di svilupparsi tumori modulo e troppo veloci. Quando FoxOs si elimina, può permettere che il cancro si sviluppi. I mouse che mancano delle proteine di FoxO hanno sviluppato due tipi di cancri - linfoma timico e hemangiomas, tumori causati tramite la crescita incontrollata delle celle endoteliali che formano i vasi sanguigni.

Il gruppo di DePinho ha identificato due geni regolamentati dalle molecole di FoxO che potrebbero servire da punti dell'attacco per le nuove droghe di cancro.

“Questo sta andando ampliare le nostre opportunità per la scoperta della droga in che cosa, è discutibilmente la via più importante nel cancro,„ ha detto DePinho.

I fattori di trascrizione FoxO1, O3 e O4 regolamentano i geni nella rete di segnalazione complicata delle cellule conosciuta come PI3K-AKT, o semplicemente PI3K. Gli scienziati hanno scoperto che la segnalazione di PI3K è compresa intimamente nei trattamenti fondamentali delle cellule come metabolismo, invecchiamento e protezione dell'organismo contro cancro. Il circuito di PI3K è stato trovato per essere interrotto in molti moduli di cancro, rendentegi un tema di attualità nei laboratori di ricerca sul cancro e nelle sale del consiglio delle compagnie farmaceutiche.

Sulla base di lavoro precedente nel suo laboratorio, DePinho, lavorante con Diego Castrillon, MD, PhD, (chi è ora al centro medico di sud-ovest dell'università del Texas), determinato che i tre FoxOs hanno avuti ridondante, sovrapponendosi funziona: Per scoprire quelle funzioni, sarebbe necessario da costruire i mouse che mancavano di tutti e tre i fattori di trascrizione di FoxO.

Per rendere il compito ancor più difficile, i mouse che mancano di FoxO1 muoiono nell'utero. DePinho e Castrillon hanno dovuto costruire i mouse di cui i geni di FoxO avrebbero funzionato normalmente durante lo sviluppo, ma conterrebbero un meccanismo permettendoli di essere passato fuori nell'età adulta alla volontà degli scienziati. Ha richiesto al gruppo di DePinho circa due anni per convincere il sistema per funzionare, che Gilliland ha salutato come “giro-de-forza vera della genetica del mouse.„

FoxOs mutante è stato implicato nella leucemia e per Gilliland, che studia i cancri di sangue, i mouse di triplo-espulsione erano un'opportunità di scavare più profondo nell'emissione.

Inatteso, tuttavia, l'eliminazione di FoxO1, di 03 e di 04 ha causato le anomalie del globulo ma la leucemia non autentica. Una più grande sorpresa era che le cellule staminali di sangue “erano realmente nella difficoltà senza quei fattori di trascrizione,„ lui ha detto, dividendosi troppo rapido, perdendo la loro capacità di rinnovarsi e estinguersi. “Questo significa che FoxOs contribuisce alla longevità delle cellule staminali e se le eliminate, accorciate drammaticamente le vite delle cellule staminali.„

Guardando più ulteriormente, Gilliland ed i suoi colleghi hanno trovato che il danno stava causando dalle specie reattive dell'ossigeno, o ROS, un sottoprodotto tossico della produzione di energia delle cellule. Quando i mouse sono stati trattati con gli antiossidanti, le cellule staminali hanno riacquistato la salubrità e la longevità. “Così, il FoxOs sta fungendo da antiossidanti naturali,„ ha detto Gilliland. In teoria, ha aggiunto, droghe potrebbe essere diventato per manipolare la via di FoxO e per prolungare le vite delle cellule staminali oltre i loro limiti naturali, in grado di aiutare il loro uso nella riparazione dei tessuti malati dell'organismo.

I risultati hanno sollevato un problema importante: Se la via di PI3K ed i fattori di FoxO sono così prominenti nel cancro, perché ha fatto i mouse knockout che mancano dei soppressori del tumore di FoxO per non sviluppare più tipi di cancri. Risulta che la via cancerogena funziona diversamente nei tipi differenti di tessuti dell'organismo. Per esempio, le celle del vaso sanguigno nei fegati dei mouse sono diventato maligne, ma le stesse celle nel polmone non hanno fatto.

“C'è un aspetto contesto-specifico notevole a questa via,„ DePinho ha detto. “È collegata diversamente e regolamentato gli stessi tipi di celle che risiedono nei tipi differenti di tessuti.„ Ciò è conoscenza importante, disse, per ulteriore ricerca e per le prove delle droghe novelle nei giusti tipi di cancri.

DePinho e Gilliland hanno sottolineato l'importanza della collaborazione fra Brigham e donne e Dana-Farber, di cui tutt'e due sono affiliati con la facoltà di medicina di Harvard, nel fornire i risultati riferiti in cella.