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FoxOs mostrado para ser alvos novos potenciais para drogas de cancro

Em um elegante, a experiência do KO do múltiplo-gene, uma equipe de cientistas de Boston descobriu que um trio das moléculas, chamado FoxOs, é fundamental crítico em impedir alguns cancros, estabilidade de manutenção do vaso sanguíneo, e no mantimento queforma células estaminais saudável.

As descobertas revelam alvos novos potenciais para drogas de cancro e poderiam mais pesquisar em terapias baseadas célula estaminal para doenças degenerativos, diriam os pesquisadores no Dana-Farber Cancer Institute e no Brigham e no hospital das mulheres, que estão publicando comum dois relatórios na introdução do 26 de janeiro da pilha.

Os pesquisadores em Brigham e mulheres encontradas que os ratos projetados para faltar genes para as moléculas FoxO1, FoxO3, e FoxO4 tiveram anomalias sérias do sangue. Sem as moléculas deregulamento de FoxO, as células estaminais de sangue dos roedores - pilhas mestras que dão o nascimento aos glóbulos de trabalho ao igualmente se renovar -- demasiado rápidos divididos e “queimam-se,” disse Gary Gilliland, DM, o PhD, que é co-autor superior dos dois papéis com Ronald DePinho, DM, de Dana-Farber.

“Se nós não tivemos estas proteínas de FoxO para manter células estaminais saudáveis, é provável que nós não poderíamos viver para mais do que alguns meses,” disse Gilliland. O autor principal do papel da célula estaminal é Zuzana Tothova, um estudante DM-PhD na Faculdade de Medicina de Harvard que trabalha no laboratório de Gilliland.

No papel do companheiro, o autor principal Ji-Hye Paik, o PhD, de Dana-Farber e os colegas do laboratório de DePinho relatam que as três moléculas de FoxO, conhecidas como a transcrição fatoram, funcionam normalmente como os supressores do tumor que ultrapassam as pilhas independentes que ameaçam crescer tumores do demasiado rápidos e formulário. Quando FoxOs é eliminado, pode permitir que o cancro torne-se. Os ratos que faltam proteínas de FoxO desenvolveram dois tipos de cancro - linfoma thymic e hemangiomas, tumores causados pelo crescimento descontrolado das pilhas endothelial que formam vasos sanguíneos.

O grupo de DePinho identificou dois genes regulados pelas moléculas de FoxO que puderam servir como pontos do ataque para drogas de cancro novas.

“Isto está indo expandir nossas oportunidades para a descoberta da droga no que, discutìvel, é o caminho o mais importante no cancro,” disse DePinho.

Os factores da transcrição FoxO1, O3, e O4 regulam genes na rede de sinalização complicada da pilha conhecida como PI3K-AKT, ou simplesmente PI3K. Os cientistas descobriram que a sinalização de PI3K está envolvida intimately em processos fundamentais da pilha tais como o metabolismo, o envelhecimento, e a protecção do corpo contra o cancro. O circuito de PI3K foi encontrado para ser interrompido em muitos formulários do cancro, fazendo lhe um assunto actual em laboratórios de investigação do cancro e em salas de reuniões da empresa farmacêutica.

Baseado em trabalhos anteriores em seu laboratório, DePinho, trabalhando com Diego Castrillon, DM, o PhD, (quem está agora no centro médico do sudoeste da Universidade do Texas), determinado que os três FoxOs tiveram redundante, sobrepor funciona: Para descobrir aquelas funções, seria necessário projectar os ratos que faltaram todos os três factores da transcrição de FoxO.

Para fazer a tarefa ainda mais difícil, os ratos que faltam FoxO1 morrem no ventre. DePinho e Castrillon tiveram que projectar os ratos cujos os genes de FoxO funcionariam normalmente durante a revelação, mas contiveram um mecanismo permitindo que sejam comutados fora na idade adulta na vontade dos cientistas. Tomou à equipe de DePinho aproximadamente dois anos para conseguir o sistema trabalhar, que Gilliland saudou como “uma excursão-de-força verdadeira da genética do rato.”

O mutante FoxOs foi implicado na leucemia, e para Gilliland, que estuda cancros de sangue, os ratos do triplo-KO eram uma oportunidade de escavar mais profundo na edição.

Inesperada, contudo, o supressão de FoxO1, de 03, e de 04 causou anomalias do glóbulo mas a leucemia nao imediato. Uma surpresa mais grande era que as células estaminais do sangue “estavam realmente no problema sem aqueles factores da transcrição,” ele disse, dividindo-se demasiado ràpida, perdendo sua capacidade para renovar-se, e morrendo para fora. “Isto significa que FoxOs contribui à longevidade das células estaminais, e se você as remove, você encurta dramàtica as vidas das células estaminais.”

Olhando mais, Gilliland e seus colegas encontraram que o dano estava causado pela espécie reactiva do oxigênio, ou o explorador de saída de quadriculação, um byproduct tóxico da produção energética das pilhas. Quando os ratos foram tratados com os antioxidantes, as células estaminais recuperaram a saúde e a longevidade. “Assim, o FoxOs está actuando como antioxidantes naturais,” disse Gilliland. Concebìvel, adicionou, drogas poderia ser tornado para manipular o caminho de FoxO e para estender as vidas das células estaminais além de seus limites naturais, que poderiam ajudar a seu uso em reparar tecidos doentes do corpo.

Os resultados levantaram uma pergunta importante: Se o caminho de PI3K e os factores de FoxO são tão proeminentes no cancro, porque fez os ratos do KO que faltam supressores do tumor de FoxO para não desenvolver mais tipos de cancros. Despeja que o caminho cancerígeno se opera diferentemente em tipos diferentes de tecidos do corpo. Por exemplo, as pilhas do vaso sanguíneo nos fígados dos ratos tornaram-se malignos, mas as mesmas pilhas no pulmão não fizeram.

“Há um aspecto contexto-específico notável a este caminho,” DePinho disse. “É prendido e regulou diferentemente os mesmos tipos de pilhas que residem em tipos diferentes de tecidos.” Este é conhecimento importante, disse ele, para uma pesquisa mais adicional e para testar drogas novas nos tipos direitos de cancros.

DePinho e Gilliland sublinharam a importância da colaboração entre Brigham e mulheres e Dana-Farber, ambo são afiliado com Faculdade de Medicina de Harvard, em produzir os resultados relatados na pilha.