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FoxOs mostrado para ser nuevos objetivos potenciales para los medicamentos para el cáncer

En un elegante, el experimento knockout del múltiple-gen, personas de los científicos de Boston ha descubierto que un trío de moléculas, llamado FoxOs, es fundamental crítico en la prevención de algunos cánceres, estabilidad del vaso sanguíneo que mantiene, y en mantener sangre-que forma a las células madres sano.

Los descubrimientos revelan los nuevos objetivos potenciales para los medicamentos para el cáncer y podrían investigar más lejos en las terapias basadas célula madre para las enfermedades degenerativas, dijeron a los investigadores en el Dana-Farber Cancer Institute y Brigham y el hospital de las mujeres, que están publicando en común dos partes en la aplicación del 26 de enero la célula.

Los investigadores en Brigham y mujeres encontradas que los ratones dirigidos para faltar los genes para las moléculas FoxO1, FoxO3, y FoxO4 tenían anormalidades serias de la sangre. Sin las moléculas de gen-regulación de FoxO, las células madres de la sangre de los roedores - células principales que dan a luz a los glóbulos de trabajo mientras que también se renuevan -- demasiado rápidos dividida y “queman,” dijo Gary Gilliland, Doctor en Medicina, el doctorado, que es co-autor mayor de los dos papeles con Ronald DePinho, Doctor en Medicina, de Dana-Farber.

“Si no tuviéramos estas proteínas de FoxO para mantener a las células madres sanas, es probable que no poder vivir para más que algunos meses,” dijo a Gilliland. El autor importante del papel de la célula madre es Zuzana Tothova, estudiante del Doctor en Medicina-Doctorado en la Facultad de Medicina de Harvard que trabaja en el laboratorio de Gilliland.

En el papel del compañero, el autor importante Ji-Hye Paik, el doctorado, de Dana-Farber y los colegas del laboratorio de DePinho denuncian que las tres moléculas de FoxO, conocidas como transcripción descomponen en factores, funcionan normalmente como los supresores del tumor que reemplazan las células inconformistas que amenazan crecer tumores demasiado rápidos y forma. Cuando se elimina FoxOs, puede permitir que el cáncer se convierta. Los ratones que faltaban las proteínas de FoxO desarrollaron dos tipos de cáncer - linfoma tímico y los hemangiomas, tumores causados por el incremento incontrolado de las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos.

El grupo de DePinho determinó dos genes regulados por las moléculas de FoxO que pudieron servir como puntos del ataque para los nuevos medicamentos para el cáncer.

“Esto va a desplegar nuestras oportunidades para el descubrimiento de la droga en cuál, es discutible el camino más importante del cáncer,” dijo a DePinho.

Los factores de la transcripción FoxO1, O3, y O4 regulan genes en la red de transmisión de señales complicada de la célula conocida como PI3K-AKT, o simple PI3K. Los científicos han descubierto que la transmisión de señales de PI3K está implicada íntimo en procesos fundamentales de la célula tales como metabolismo, envejecimiento, y protección de la carrocería contra cáncer. El circuito de PI3K se ha encontrado para ser roto en muchas formas del cáncer, haciéndole un asunto actual en salas de reunión de los laboratorios de investigación de cáncer y de la empresa farmacéutica.

De acuerdo con trabajo previo en su laboratorio, DePinho, trabajando con Diego Castrillon, Doctor en Medicina, el doctorado, (quién ahora está en el centro médico del sudoeste de la Universidad de Texas), determinado que los tres FoxOs tenían redundante, recubriendo funciona: Para destapar esas funciones, sería necesario dirigir los ratones que faltaron los tres factores de la transcripción de FoxO.

Para hacer la tarea aún más difícil, los ratones que faltan FoxO1 mueren en la matriz. DePinho y Castrillon tuvieron que dirigir los ratones cuyos genes de FoxO funcionarían normalmente durante el revelado, pero contendrían un mecanismo permitiendo que sean cambiados lejos en edad adulta en la voluntad de los científicos. Tardó a personas de DePinho cerca de dos años para conseguir el sistema para trabajar, que Gilliland saludó como “viaje-de-fuerza verdadera de la genética del ratón.”

El mutante FoxOs se ha implicado en leucemia, y para Gilliland, que estudia cánceres de sangre, los ratones del triple-golpe de gracia eran una oportunidad de cavar más profundo en la entrega.

Inesperado, sin embargo, la supresión de FoxO1, 03, y 04 causó anormalidades del glóbulo pero leucemia no absoluta. Una sorpresa más grande era que las células madres de la sangre “estaban realmente en problema sin esos factores de la transcripción,” él dijo, dividiendo demasiado rápidamente, perdiendo su capacidad de renovarse, y muriendo fuera. “Esto significa que FoxOs contribuye a la longevidad de células madres, y si usted las elimina, usted acorta dramáticamente las vidas de las células madres.”

Observando más lejos, Gilliland y sus colegas encontraron que el daño era causado por especie reactiva del oxígeno, o ROS, un subproducto tóxico de la producción energética de las células. Cuando los ratones fueron tratados con los antioxidantes, las células madres recuperaron salud y longevidad. “Así pues, el FoxOs está actuando como antioxidantes naturales,” dijo a Gilliland. Concebible, él agregó, las drogas podría ser convertido para manipular el camino de FoxO y para ampliar las vidas de células madres más allá de sus límites naturales, que podrían ayudar a su uso en reparar tejidos enfermos de la carrocería.

Los resultados plantearon una pregunta importante: Si el camino de PI3K y los factores de FoxO son tan prominentes en cáncer, porqué hizo los ratones knockout que faltaban los supresores del tumor de FoxO para no desarrollar más tipos de cánceres. Resulta que el camino cancerígeno opera diferentemente en diversos tipos de tejidos de la carrocería. Por ejemplo, las células del vaso sanguíneo en los hígados de los ratones llegaron a ser malas, pero las mismas células en el pulmón no hicieron.

“Hay un aspecto contexto-específico notable a este camino,” DePinho dijo. “Está alambrado y reguló diferentemente los mismos tipos de células que residen en diversos tipos de tejidos.” Éste es conocimiento importante, él dijo, para la investigación adicional y para probar las drogas nuevas en los tipos correctos de cánceres.

DePinho y Gilliland acentuaron la importancia de la colaboración entre Brigham y las mujeres y Dana-Farber, que se afilían con la Facultad de Medicina de Harvard, en producir los resultados denunciados en célula.