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Quatro genes encontrados para conduzir a propagação do cancro da mama aos pulmões

Os Estudos das pilhas humanas do tumor implantadas nos ratos mostraram que a activação anormal de quatro genes conduz a propagação do cancro da mama aos pulmões.

Os estudos novos por pesquisadores do Howard Hughes Medical Institute revelam que os genes aberrantes trabalham junto para promover o crescimento de tumores preliminares do peito. A Cooperação entre os quatro genes igualmente permite pilhas cancerígenos de escapar na circulação sanguínea e de penetrar através dos vasos sanguíneos em tecidos de pulmão.

Embora cortar estes genes individualmente pudesse retardar o crescimento e a metástase do cancro, os pesquisadores encontraram que desligar todos os quatro teve junto um efeito distante mais dramático no crescimento e na metástase de parada do cancro. A Metástase ocorre quando as pilhas de um tumor preliminar interrompem e invadem um outro órgão. É a transformação a mais mortal a que um cancro pode se submeter, e conseqüentemente os pesquisadores têm procurado os genes específicos que propelem a metástase.

Nas experiências recentemente publicadas, os pesquisadores igualmente encontraram que poderiam reduzir o crescimento e a propagação de tumores humanos do peito nos ratos simultaneamente visando duas das proteínas produzidas por estes genes, se usando se droga já no mercado. Os pesquisadores estão explorando o teste clínico da terapia da combinação com as drogas, o cetuximab (marca registada Erbitux) e o celecoxib (Celebrex), para tratar a metástase do cancro da mama.

A equipa de investigação, conduzida pelo investigador Joana Massagu do Howard Hughes Medical Institute, no Centro Memorável do Cancro de Sloan-Kettering, publicou seus resultados nos artigos na introdução do 12 de abril de 2007 da Natureza do jornal e na edição adiantada em linha das Continuações da Academia Nacional das Ciências o 9 de abril de 2007.

Em um estudo mais adiantado, Massagu, e seus colegas tinham identificado 18 genes cuja a actividade anormal é associada com a capacidade do cancro da mama para espalhar aos pulmões. No estudo novo publicou na Natureza, no Massagu, e nos seus colegas em Sloan-Kettering, junto com pesquisadores da Clínica de Barcelona do Hospital e o Instituto para a Pesquisa em Biomedecine na Espanha, focalizado em quatro destes genes. Estes genes, que codificam para proteínas chamaram o epiregulin, o COX2, e os metalloproteinases 1 e 2 da matriz, foram sabidos já para ajudar a regular o crescimento e a remodelação de vasos sanguíneos, disse Massagu”.

“Nossa compreensão dos genes para estas quatro proteínas e de seu comportamento na metástase conduziu-nos supr que puderam cooperar um com o otro em uma maneira que desse uma vantagem às pilhas no tumor preliminar, “disseram Massagu”. “Estes mesmos genes, nós acreditamos, pudemos igualmente ser usados para alguma finalidade relacionada no órgão de alvo, o pulmão.”

Para testar esta ideia, os pesquisadores silenciaram várias combinações dos quatro genes nas pilhas de cancro da mama humanas que se tinham reproduzido por metástese ao pulmão, e testado então estas pilhas nos ratos. Para silenciar os quatro genes, os cientistas usaram uma técnica chamada a interferência de RNA, em que as moléculas do RNA são costuradas para suprimir a expressão de genes do alvo.

“Nós encontramos que isso a privação de pilhas agressivas do tumor metastático destes genes diminuiu sua capacidade para crescer grandes tumores agressivos na glândula mamário do rato e igualmente a capacidade para liberar pilhas destes tumores na circulação, “disse Massagu”. “A coisa notável era que quando silenciar estes genes era individualmente eficaz, silenciar o quarteto eliminou quase completamente o crescimento e a propagação do tumor.”

A análise Microscópica da estrutura do vaso sanguíneo nos tumores revelou que bater para baixo todos os quatro genes reduziu extremamente o crescimento do emaranhado dos vasos sanguíneos vistos tipicamente nos tumores. Umas experiências Mais Adicionais revelaram que os vasos sanguíneos do tumor que formaram permitiram que menos células cancerosas escapassem na circulação.

Os pesquisadores explorados em seguida como a perda dos quatro genes anormais afectou a capacidade metastática das pilhas no pulmão. Injectaram as pilhas deficientes nos quatro genes directamente no sistema circulatório dos ratos. “Quando estas pilhas alcançaram os capilares do pulmão, apenas obtiveram coladas lá, “disse Massagu”. “Nós concluímos que as pilhas metastáticas usam estes mesmos genes para afrouxar acima pilhas nos capilares, de modo que as pilhas pudessem penetrar o tecido de pulmão para crescer lá.

“Estes resultados fornecem uma explicação bonita para como os genes que nós identificamos em pacientes de cancro da mama como sendo associado com a metástase do pulmão manipulam vasos sanguíneos para lhes dar uma vantagem nos tumores preliminares e no pulmão,” ele disseram.

Duas drogas já no acto do mercado directamente nas proteínas produzidas pelo grupo do Massagu dos genes têm estudado. Cetuximab é um anticorpo que obstrua a acção do epiregulin e é usado para tratar cancro colorectal avançado. Celecoxib é um inibidor de COX2 que é usado como um anti-inflamatório, e está sendo testado nos ensaios clínicos contra muitos tipos de cancro. Os pesquisadores igualmente testados se o cetuximab e o celecoxib trabalhariam eficazmente no concerto para reduzir a metástase nos ratos.

“Nós encontramos que a combinação destas duas drogas inibitórios era eficaz, mesmo que as drogas não fossem individualmente muito eficazes, “disse Massagu”. “Isto pregou realmente a caixa que se nós podemos neutralizar estes genes no concerto, ele afectará a metástase,” ele disse.

Massagu, disse que quando os ensaios clínicos da combinação da droga forem discutidos, “há já uns tratamentos para diminuir a possibilidade da metástase no cancro da mama, assim que tais experimentações teriam que ser projectadas muito com cuidado compreender como e se a combinação nova da droga seria do benefício adicional.” No artigo publicou nas Continuações da Academia Nacional das Ciências, de Massagu, e de seus colegas explorados como o grupo inteiro de 18 genes, chamado, de assinatura da expressão genética da metástase do pulmão, (LMS) de crescimento e de propagação influenciados do tumor do peito aos pulmões. Os Co-autores no papel eram da Universidade de Chicago, Do Instituto Holandês do Cancro, de Veridex L.L.C., Da Clínica de Cleveland e do Centro Médico do Erasmus Nos Países Baixos.

“Houve uma relação incontestável entre o tamanho de tumor e o crescimento e risco metastático, mas as moléculas e os mecanismos que são a base desta relação permaneceram não resolvidos, “disse Massagu”. “A hipótese que nós quisemos testar era que estes genes da assinatura jogam um papel no crescimento preliminar e na metástase do tumor ao pulmão.”

Após ter analisado 738 tumores humanos do cancro da mama, os pesquisadores concluíram que aqueles em que os genes de LMS eram anormalmente activos eram, certamente, para desenvolver mais provavelmente metástases do pulmão. Igualmente encontraram que a actividade destes genes de LMS deu a células cancerosas uma vantagem do crescimento permitindo que os tumores desenvolvam uma rede rica de vasos sanguíneos para entregar o oxigênio e os nutrientes, disseram Massagu”.

Embora os grandes tumores fossem mais prováveis se reproduzir por metástese, Massagu, disse que os resultados do seu grupo indicaram que a actividade dos genes de LMS era igualmente crítica ao processo da metástase. “Enquanto os tumores crescem e se tornam enriquecidos com pilhas LMS-positivas, porque os genes lhes dão uma vantagem, alcançam um ponto onde o tumor se torne rica vascularized, “disseram Massagu”. “Então, podem maciça executar a vantagem que os genes de LMS os fornecem para se reproduzir por metástese ao pulmão.”

Massagu, disse que e seus colegas explorarão com maiores detalhes a função de outros genes de LMS, além do que os quatro relatados no papel da Natureza. Planeiam investigar se fechar outros genes de LMS afectará a metástase do cancro da mama ao pulmão, e se os genes de LMS influenciam a metástase do cancro da mama a outros locais, tais como o osso e o cérebro. Finalmente, explorarão se os genes de LMS jogam um papel correspondente na metástase de outros cancros -- como o sarcoma, a melanoma e o cancro do cólon -- ao pulmão, disse Massagu”.

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