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Cuatro genes encontrados para impulsar la extensión del cáncer de pecho a los pulmones

Los Estudios de las células humanas del tumor implantadas en ratones han mostrado que la activación anormal de cuatro genes impulsa la extensión del cáncer de pecho a los pulmones.

Los nuevos estudios de los investigadores del Howard Hughes Medical Institute revelan que los genes aberrantes trabajan juntos para ascender el incremento de los tumores primarios del pecho. La Cooperación entre los cuatro genes también permite a las células cacerígenas escape en la circulación sanguínea y penetrar a través de los vasos sanguíneos en tejidos pulmonares.

Aunque el corte de estos genes pueda reducir individualmente incremento y la metástasis del cáncer, los investigadores encontraron que apagar los cuatro junto tenía un efecto lejos más dramático sobre incremento y metástasis del cáncer que paraban. La Metástasis ocurre cuando las células de un tumor primario interrumpen e invaden otro órgano. Es la transformación más mortal que un cáncer puede experimentar, y por lo tanto los investigadores han estado buscando los genes específicos que propulsan la metástasis.

En los experimentos nuevamente publicados, los investigadores también encontraron que podrían reducir el incremento y la extensión de los tumores humanos del pecho en ratones simultáneamente apuntando dos de las proteínas producidas por estos genes, usando las drogas ya en el mercado. Los investigadores están explorando la prueba clínica de la terapia de la combinación con las drogas, el cetuximab (nombre comercial Erbitux) y el celecoxib (Celebrex), para tratar la metástasis del cáncer de pecho.

El equipo de investigación, llevado por el investigador Joan Massagu del Howard Hughes Medical Institute, en el Centro Conmemorativo del Cáncer de Sloan-Kettering, publicó sus conclusión en artículos en la aplicación del 12 de abril de 2007 la Naturaleza del gorrón y en la edición temprana en línea de los Procedimientos de la National Academy Of Sciences El 9 de abril de 2007.

En un estudio anterior, Massagu, y sus colegas habían determinado 18 genes cuya actividad anormal se asocia a la capacidad del cáncer de pecho de extenderse a los pulmones. En el nuevo estudio publicó en Naturaleza, Massagu, y sus colegas en Sloan-Kettering, junto con los investigadores de la Clínica de Barcelona del Hospital y el Instituto para la Investigación en Biomedecine en España, centrado en cuatro de estos genes. Estos genes, que cifran para las proteínas llamaron epiregulin, COX2, y las metaloproteinasas 1 y 2 de la matriz, eran sabidos ya para ayudar a regular incremento y el remodelado de los vasos sanguíneos, dijo a Massagu”.

“Nuestra comprensión de los genes para estas cuatro proteínas y de su comportamiento en metástasis nos llevó a presumir que puede ser que cooperen con uno a en una manera que daría una ventaja a las células en el tumor primario, “dijeron a Massagu”. “Estos mismos genes, creímos, puede ser que también seamos utilizados para un cierto propósito relacionado en el órgano de meta, el pulmón.”

Para probar esta idea, los investigadores impusieron silencio a diversas combinaciones de los cuatro genes en las células cancerosas humanas del pecho que se habían extendido por metástasis al pulmón, y entonces probado estas células en ratones. Para imponer silencio a los cuatro genes, los científicos utilizaron una técnica llamada la interferencia de RNA, en la cual las moléculas del ARN se adaptan para suprimir la expresión de los genes de la meta.

“Encontramos que eso la privación de las células agresivas del tumor metastático de estos genes disminuyó su capacidad de crecer tumores agresivos grandes en la casquillo del prensaestopas mamaria del ratón y también la capacidad de release/versión las células de estos tumores en la circulación, “dijo a Massagu”. “La cosa notable era que mientras que imponer silencio a estos genes era individualmente efectivo, imponer silencio al cuarteto eliminó casi totalmente incremento y la extensión del tumor.”

El análisis Microscópico de la estructura del vaso sanguíneo en los tumores reveló que golpear hacia abajo los cuatro genes redujo grandemente el incremento del enredo de los vasos sanguíneos vistos típicamente en tumores. Otros experimentos revelaron que los vasos sanguíneos del tumor que formaron permitieron que menos células cancerosas escape en la circulación.

Los investigadores explorados después cómo la baja de los cuatro genes anormales afectó a la capacidad metastática de las células en el pulmón. Inyectaron las células deficientes en los cuatro genes directamente en el sistema circulatorio de ratones. “Cuando estas células alcanzaron los capilares del pulmón, acaban de conseguir adheridas allí, “dijo a Massagu”. “Concluimos que las células metastáticas utilizan estos mismos genes para aflojar hacia arriba las células en capilares, de modo que las células puedan penetrar el tejido pulmonar para crecer allí.

“Estas conclusión proporcionan a una explicación hermosa para cómo los genes que determinamos en enfermos de cáncer del pecho como siendo asociado a la metástasis del pulmón manipulan los vasos sanguíneos para darles una ventaja en los tumores primarios y en el pulmón,” él dijeron.

Dos drogas ya en el acto del mercado directamente en las proteínas producidas por el grupo del Massagu de los genes habían estado estudiando. Cetuximab es un anticuerpo que ciega la acción del epiregulin y se utiliza para tratar el cáncer colorrectal avanzado. Celecoxib es un inhibidor de COX2 que se utilice como antiinflamatorio, y se está probando en juicios clínicas contra muchos tipos de cáncer. Los investigadores también probados si el cetuximab y el celecoxib trabajarían eficazmente en concierto para reducir la metástasis en ratones.

“Encontramos que la combinación de estas dos drogas inhibitorias era efectiva, aunque las drogas no eran individualmente muy efectivas, “dijo a Massagu”. “Esto clavó realmente la caja que si podemos desactivar estos genes en concierto, él afectará a la metástasis,” él dijo.

Massagu, dijo que mientras que las juicios clínicas de la combinación de la droga se están discutiendo, “hay ya tratamientos para disminuir la ocasión de la metástasis en cáncer de pecho, así que tales juicios tendrían que ser diseñadas muy cuidadosamente para entender cómo y si la nueva combinación de la droga estaría de ventaja adicional.” En el artículo publicó en los Procedimientos de la National Academy Of Sciences, Massagu, y sus colegas explorados cómo el grupo entero de 18 genes, llamado, de la firma de la expresión génica de la metástasis del pulmón, (LMS) del incremento y de la extensión influenciados del tumor del pecho a los pulmones. Los Co-autores en el papel eran de la Universidad de Chicago, Del Instituto Holandés del Cáncer, de Veridex L.L.C., De la Clínica de Cleveland y del Centro Médico de Erasmus en Los Países Bajos.

“Ha habido una conexión innegable entre la talla de tumor e incremento y riesgo metastático, pero las moléculas y los mecanismos que eran la base de esta conexión han seguido siendo sin resolver, “dijo a Massagu”. “La hipótesis que quisimos probar era que estos genes de la firma desempeñan un papel en incremento primario y metástasis del tumor al pulmón.”

Después de analizar 738 tumores humanos del cáncer de pecho, los investigadores concluyeron que eran los en quienes los genes de LMS eran anormalmente activos, de hecho, desarrollar más probablemente metástasis del pulmón. También encontraron que la actividad de estos genes de LMS dio a células cancerosas una ventaja del incremento permitiendo que los tumores desarrollen una red rica de los vasos sanguíneos para entregar el oxígeno y los alimentos, dijeron a Massagu”.

Aunque los tumores grandes sean más probables extenderse por metástasis, Massagu, dijo que las conclusión de su grupo indicaron que la actividad de los genes de LMS era también crítica al proceso de la metástasis. “Mientras Que los tumores crecen y se enriquecen con las células LMS-positivas, porque los genes les dan una ventaja, alcanzan una punta donde el tumor llega a ser rico vascularizado, “dijeron a Massagu”. “Entonces, pueden ejecutar masivo la ventaja que los genes de LMS les proporcionan para extenderse por metástasis al pulmón.”

Massagu, dijo que él y sus colegas explorarán más detalladamente la función de otros genes de LMS, además de los cuatro señalados en el papel de la Naturaleza. Proyectan investigar si el cierre de otros genes de LMS afectará a la metástasis del cáncer de pecho al pulmón, y si los genes de LMS influencian la metástasis del cáncer de pecho a otros sitios, tales como el hueso y el cerebro. Finalmente, explorarán si los genes de LMS desempeñan un papel correspondiente en la metástasis de otros cánceres -- por ejemplo sarcoma, melanoma y cáncer de colon -- al pulmón, dijo a Massagu”.

http://www.hhmi.org