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La molecola di Purdue ha potuto piombo al primo trattamento della droga per il Morbo di Alzheimer

Una molecola progettata da un ricercatore di Purdue University ha potuto piombo al primo trattamento della droga per il Morbo di Alzheimer.

“C'è molta gente che soffre e non c'è nessun efficace trattamento disponibile a loro,„ ha detto Arun Ghosh, il professor di Purdue che ha progettato la molecola. “C'è un bisogno urgente affinchè una droga tratti questa malattia devastante e la comunità scientifica sta lavorando per molti anni a questo problema.„

L'Istituto Nazionale su Invecchiamento stima che altrettanto mentre 4,5 milione Americani soffrono dal Morbo di Alzheimer, che piombo a demenza pregiudicando le parti del cervello che gestiscono il pensiero, la memoria ed il linguaggio.

La nuova molecola impedisce il primo punto in una catena degli eventi che quella piombo alla formazione di placche dell'amiloide nel cervello. Il materiale nelle varie fasi della formazione di placche si compone dei mucchi fibrosi di proteine tossiche che causano i sintomi devastanti del Morbo di Alzheimer, ha detto Ghosh, che ha una nomina doppia nella chimica e negli instituti molecolari medicinali e di chimica di farmacologia.

“La ricerca Interdisciplinare ed il disponibile degli strumenti oggi conceduto noi per costruire una molecola che è sia altamente potente che altamente selettiva, significante lo non pregiudica altri enzimi importanti alla funzione del cervello,„ ha detto.

La Giordania Tang, testa della Proteina Studia il Programma Di Ricerca Alle Fondamenta di Ricerca Medica di Oklahoma, è uno degli scopritori dell'enzima critico ed obiettivo per intervento, Ghosh ha detto.

Tang ha scoperto un enzima chiave chiamato memapsin 2, o beta-secretase, che è compreso nello sviluppo del Morbo di Alzheimer. L'atto di questo enzima su una proteina speciale, chiamato la proteina del precursore dell'amiloide, piombo alla formazione di placche nel cervello. Lo sviluppo di un memapsin d'ottimizzazione composto 2 dell'inibitore ha potuto bloccare questa reazione, così impedendo la malattia. Utilizzando le informazioni di Tang sull'enzima, Ghosh ha progettato il primo inibitore di memapsin 2.

“Questo è oggi l'obiettivo più emozionante per intervento del Morbo di Alzheimer,„ ha detto Tang, che tiene il J.G. Puterbaugh Chair nella Ricerca Medica alle Fondamenta di Ricerca Medica di Oklahoma. “Queste interazioni accadono molto ad una fase iniziale nella malattia e se potessimo bloccarli, potremmo impedire molti dei punti nocivi che seguono e drasticamente diminuiscono l'impatto. Nelle nostre prove più recenti, un d'una sola dose del composto progettato ha diminuito il livello dell'beta-amiloide da 30 per cento.„

Come obiettivo terapeutico, il memapsin 2 presenta un vantaggio supplementare perché appartiene a classe A di enzimi chiamati proteasi di aspartyl. I Ricercatori già hanno creato con successo le droghe per bloccare le proteasi per il trattamento di altre malattie. Una di queste riuscite droghe è stata sviluppata da una molecola progettata da Ghosh per il trattamento del HIV resistente alla droga, che è stato approvato l'anno scorso da Food and Drug Administration. I principi utilizzati nello sviluppo di queste droghe possono essere rinviati ed utilizzato nella progettazione di nuove droghe, Tang ha detto.

Il gruppo di Ghosh ha raggiunto un'innovazione nella ricerca del Morbo di Alzheimer quando erano le prime per usare un metodo chiamato Cristallografia a raggi x per mappare la struttura dell'inibitore progettato di Ghosh limitato all'enzima. Ciò ha rivelato le informazioni necessarie per muovere la ricerca in avanti e per sviluppare le molecole che potrebbero essere utilizzate in droghe.

“Il momento abbiamo avuti il sistema cristallino, abbiamo conosciuto esattamente come l'inibitore ha funzionato, le interazioni delle obbligazioni molecolari e che beni erano più importanti,„ Ghosh ha detto. “Questo ha permesso che noi costruissimo rapidamente le molecole dell'inibitore ed oltrepassassimo il lungo trattamento usuale di approssimazioni successive nella progettazione della molecola. In un anno avevamo sviluppato gli inibitori modificati che erano molto più piccoli e più druglike nel carattere.„

I risultati della ricerca più recenti di Ghosh ed i risultati della ricerca di collaborazione con Tang saranno pubblicati nell'edizione del 3 maggio del Giornale di Chimica Medicinale e sono inviati sul Sito Web del giornale. Il collega postdottorale Nagaswamy Kumaragurubaran di Purdue ed i dottorandi Sarang S. Kulkarni e Xiaoming Xu co-hanno creato il documento. Inoltre, Lin Hong, Wanpin Chang, Vajira Weerasena, Robert Turner, Gerald Koelsch e Geoffrey Bilcer dalle Fondamenta di Ricerca Medica di Oklahoma e dal Athenagen Inc. co-hanno creato il documento. Gli Istituti Nazionali dell'Istituto Nazionale di Salubrità su Invecchiamento hanno costituito un fondo per questa ricerca.

“Abbiamo avviato questo lavoro nel 2000 ed abbiamo preparato ed esaminato diverse centinaia molecole, ora abbiamo uno con grande potenziale clinico,„ Ghosh ha detto.

Ricerchi sul memapsin 2 ha affrontato una battuta d'arresto quando il memapsin 1, un enzima molto simile in struttura, è stato scoperto. A Differenza del memapsin 2, memapsin1 è compreso in molti trattamenti biologici importanti e la sua inibizione causerebbe gli effetti secondari avversi seri, Ghosh ha detto.

“Purtroppo, tutti i nostri composti presto progettati che erano potenti contro il memapsin anche inibito 1 di memapsin 2,„ ha detto. “L'inibizione Selettiva di memapsin 2, o la selettività del bene immobile, è diventato molto importanti. La comunità scientifica è stata affrontata ad una sfida ardua.„

Il gruppo di Ghosh ha sviluppato ad una strategia di progettazione basata a struttura novella per capire sistematicamente dove e come mirare al memapsin 2 specificamente.

“Secondo i nostri studi, inibizione di memapsin 2 non causa gli effetti secondari tossici,„ Tang ha detto. “Questo è estremamente incoraggiante perché tiene conto intervento molto presto nelle fasi della malattia ed è un tipo di enzima con cui siamo molto abituati. C'è una precedenza di grande successo in questo tipo di lavoro.„

Ghosh e Tang hanno fondato la società biofarmaceutica Zapaq, situato a Oklahoma City, che ora si è fuso con CoMentis. CoMentis Con Sede A San Francisco ha usato i risultati della ricerca di Ghosh e di Tang per cominciare a sviluppare i prodotti farmaceutici. Una droga dall'inibitore di memapsin 2 potrebbe entrare in prima fase di test clinici questo anno e cominciare il lungo trattamento di prova necessario prima che FDA approvasse una droga per essere disponibile sul servizio.

Il Morbo di Alzheimer comincia solitamente dopo l'età 60 ed il rischio aumenta con l'età. Secondo l'Istituto Nazionale su Invecchiamento, su circa 5 per cento delle età delle donne e degli uomini 65-74 ha Morbo di Alzheimer e quasi la metà di quei 85 e più vecchio possono avere la malattia.

http://www.purdue.edu