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A molécula de Purdue podia conduzir ao primeiro tratamento da droga para a Doença de Alzheimer

Uma molécula projetada por um pesquisador da Universidade de Purdue podia conduzir ao primeiro tratamento da droga para a Doença de Alzheimer.

“Há muitos povos que sofrem, e nenhum tratamento eficaz está disponível a eles,” disse Arun Ghosh, professor de Purdue que projectou a molécula. “Há uma necessidade urgente para que uma droga trate esta doença devastador, e a comunidade científica tem trabalhado neste problema por muitos anos.”

O Instituto Nacional no Envelhecimento calcula que tanto como enquanto 4,5 milhão Americanos sofrem da Doença de Alzheimer, que conduz à demência afetando as partes do cérebro que controlam o pensamento, a memória e a língua.

A molécula nova impede a primeira etapa em uma corrente de eventos que aquela conduz à formação da chapa do amyloid no cérebro. O material em várias fases da formação da chapa é compo de grupos fibrosos de proteínas tóxicas que causam os sintomas devastadores da Doença de Alzheimer, disse Ghosh, que tem uma nomeação dupla na química e nos departamentos medicinais do química e os moleculars da farmacologia.

“A pesquisa Interdisciplinar e o disponível das ferramentas permitido hoje nos para construir uma molécula que seja altamente poderoso e altamente selectiva, significando o não afectam outras enzimas importantes para a função do cérebro,” disse.

Jordânia Tang, cabeça da Proteína Estuda o Programa de Investigação na Fundação de Investigação Médica de Oklahoma, é um dos descobridores da enzima crítica e alvo para a intervenção, Ghosh disse.

Tang descobriu uma enzima chave chamada o memapsin 2, ou beta-secretase, que é envolvido na revelação da Doença de Alzheimer. A acção desta enzima em uma proteína especial, chamada a proteína do precursor do amyloid, conduz à formação de chapas no cérebro. A revelação de um memapsin de escolha de objectivos composto 2 do inibidor podia obstruir esta reacção, assim impedindo a doença. Utilizando a informação de Tang sobre a enzima, Ghosh projectou o primeiro inibidor do memapsin 2.

“Este é o alvo o mais emocionante hoje para a intervenção da Doença de Alzheimer,” disse Tang, que guardara o J.G. Puterbaugh Cadeira na Investigação Médica na Fundação de Investigação Médica de Oklahoma. “Estas interacções acontecem muito em uma fase inicial na doença, e se nós poderíamos os obstruir, nós poderíamos impedir muitas das etapas prejudiciais que seguem e reduzem dràstica o impacto. Em nossos testes mais recentes, uma única dose do composto projetado reduziu o nível do beta-amyloid por 30 por cento.”

Como um alvo terapêutico, o memapsin 2 tem uma vantagem adicional porque pertence a uma classe de enzimas chamadas proteases do aspartyl. Os Pesquisadores já criaram com sucesso drogas para obstruir proteases para o tratamento de outras doenças. Uma destas drogas bem sucedidas foi desenvolvido de uma molécula projetada por Ghosh para o tratamento do VIH resistente aos medicamentos, que foi aprovado por Food and Drug Administration no ano passado. Os princípios usados na revelação destas drogas podem ser transferidos e usado no projecto de drogas novas, Tang disse.

A equipe de Ghosh conseguiu uma descoberta na pesquisa da Doença de Alzheimer quando eram o primeiros para usar um método chamado cristalografia de Raio X para traçar a estrutura do inibidor projetado de Ghosh limitado à enzima. Isto revelou a informação necessária mover para a frente a pesquisa e desenvolver as moléculas que poderiam ser usadas nas drogas.

“O momento nós tivemos a estrutura de cristal, nós soubemos exactamente como o inibidor trabalhou, as interacções das ligações moleculars e que propriedades eram as mais importantes,” Ghosh disse. “Isto permitiu que nós construíssem rapidamente moléculas do inibidor e contorneassem o processo longo usual de tentativa e erro no projecto da molécula. Dentro de um ano nós tínhamos desenvolvido os inibidores alterados que eram muito menores e mais druglike no carácter.”

Os resultados os mais recentes da pesquisa de Ghosh e os resultados de pesquisa colaboradores com Tang serão publicados na introdução do 3 de maio do Jornal da Química Medicinal e são afixados no Web Site do jornal. O companheiro pos-doctoral Nagaswamy Kumaragurubaran de Purdue e os alunos diplomados Sarang S. Kulkarni e Xiaoming Xu co-foram o autor do papel. Além, Lin Hong, Wanpin Chang, Vajira Weerasena, Robert Turner, Gerald Koelsch e Geoffrey Bilcer da Fundação de Investigação Médica de Oklahoma e do Athenagen Inc. co-foram o autor do papel. Os Institutos Nacionais do Instituto Nacional da Saúde no Envelhecimento financiaram esta pesquisa.

“Nós começamos este trabalho em 2000 e preparamos e examinamos várias centenas moléculas, nós temos agora um com grande potencial clínico,” Ghosh disse.

Pesquise no memapsin 2 enfrentou um recuo quando o memapsin 1, uma enzima muito similar na estrutura, foi descoberto. Ao Contrário do memapsin 2, memapsin1 é envolvido em muitos processos biológicos importantes e sua inibição causaria efeitos secundários adversos sérios, Ghosh disse.

“Infelizmente, todos nossos compostos cedo projetados que eram poderosos contra o memapsin igualmente inibido 1 do memapsin 2,” disse. “A inibição Selectiva do memapsin 2, ou a selectividade da construção, tornaram-se muito importantes. A comunidade científica foi enfrentada com um desafio formidável.”

A equipe de Ghosh desenvolveu uma estratégia de projecto estrutura-baseada nova para compreender sistematicamente onde e como visar especificamente o memapsin 2.

“De acordo com nossos estudos, inibição do memapsin 2 não causa efeitos secundários tóxicos,” Tang disse. “Isto é extremamente encorajador porque permite a intervenção muito cedo nas fases da doença, e é um tipo de enzima com que nós somos muito familiares. Há uma precedência do grande sucesso neste tipo de trabalho.”

Ghosh e Tang fundaram a empresa biofarmaceutico Zapaq, situado no Oklahoma City, que tem fundido agora com o CoMentis. San Francisco-Baseou CoMentis usou os resultados de pesquisa de Ghosh e de Tang para começar a desenvolver fármacos. Uma droga do inibidor do memapsin 2 poderia entrar na primeira fase de ensaios clínicos este ano e começar o processo experimental longo necessário antes que o FDA aprove uma droga para estar disponível no mercado.

A Doença de Alzheimer começa geralmente após a idade 60, e o risco aumenta com idade. De acordo com o Instituto Nacional no Envelhecimento, nos aproximadamente 5 por cento de idades dos homens e das mulheres 65-74 têm a Doença de Alzheimer, e quase a metade daqueles 85 e mais velho podem ter a doença.

http://www.purdue.edu