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La molécula de Purdue podía llevar al primer tratamiento de la droga para la Enfermedad de Alzheimer

Una molécula diseñada por un investigador de la Universidad de Purdue podía llevar al primer tratamiento de la droga para la Enfermedad de Alzheimer.

“Hay mucha gente que sufre, y no hay tratamiento efectivo disponible para ellos,” dijo a Arun Ghosh, el profesor de Purdue que diseñó la molécula. “Hay una necesidad urgente de una droga de tratar esta enfermedad devastadora, y la comunidad científica ha estado trabajando en este problema durante muchos años.”

El Instituto Nacional en el Envejecimiento estima que tanto mientras que 4,5 millones de Americanos sufren de la Enfermedad de Alzheimer, que lleva a la demencia afectando a las partes del cerebro que controlan pensamiento, memoria y lenguaje.

La nueva molécula previene el primer paso de progresión en un encadenamiento de acciones que ésa lleva a la formación de placas amiloidea en el cerebro. El material en los diversos escenarios de la formación de placas se compone de los grupos fibrosos de proteínas tóxicas que causen los síntomas devastadores de la Enfermedad de Alzheimer, dijo a Ghosh, que tiene una cita doble en la química y los departamentos medicinales del química y moleculares de la farmacología.

La “investigación Interdisciplinaria y el disponible de las herramientas no prohibido hoy nos para construir una molécula que sea altamente potente y altamente selectiva, significándolo no afecta a otras enzimas importantes para la función del cerebro,” él dijo.

La Espiga de Jordania, jefe de la Proteína Estudia Programa de Investigación en el Asiento de Investigación Médica de Oklahoma, es uno de los descubridores de la enzima crítica y meta para la intervención, Ghosh dijo.

La Espiga descubrió una enzima dominante llamada el memapsin 2, o beta-secretase, que está implicado en el revelado de la Enfermedad de Alzheimer. La acción de esta enzima en una proteína especial, llamada la proteína amiloidea del precursor, lleva a la formación de placas en el cerebro. El revelado de un memapsin de alcance compuesto 2 del inhibidor podía cegar esta reacción, así previniendo la enfermedad. Utilizando la información de la Espiga sobre la enzima, Ghosh diseñó el primer inhibidor del memapsin 2.

“Ésta es la meta más emocionante hoy para la intervención de la Enfermedad de Alzheimer,” dijo la Espiga, que detiene al J.G. Puterbaugh Chair en la Investigación Médica en el Asiento de Investigación Médica de Oklahoma. “Estas acciones recíprocas suceso en un primero tiempo muy en la enfermedad, y si podríamos cegarlos, podríamos prevenir muchos de los pasos de progresión dañinos que siguen y reducen drástico el impacto. En nuestras pruebas más recientes, un de dósis simple de la pasta diseñada redujo el nivel del beta-amiloide por el 30 por ciento.”

Como meta terapéutica, el memapsin 2 tiene una ventaja adicional porque pertenece a una clase de las enzimas llamadas las proteasas del aspartyl. Los Investigadores han creado ya con éxito las drogas para cegar las proteasas para el tratamiento de otras enfermedades. Una de estas drogas acertadas fue desarrollado de una molécula diseñada por Ghosh para el tratamiento del VIH drogorresistente, que fue aprobado por Food and Drug Administration el año pasado. Los principios usados en el revelado de estas drogas pueden ser transportados y utilizado en el diseño de nuevas drogas, Tang dijo.

Las personas de Ghosh lograron un descubrimiento en la investigación de la Enfermedad de Alzheimer cuando eran las primeras para utilizar un método llamado cristalografía de X-ray para correlacionar la estructura del inhibidor diseñado de Ghosh limitado a la enzima. Esto reveló la información necesaria mover la investigación hacia adelante y desarrollar las moléculas que se podrían utilizar en drogas.

“El momento teníamos la estructura cristalina, sabíamos exactamente cómo el inhibidor trabajó, las acciones recíprocas de los bonos moleculares y qué propiedades eran las más importantes,” Ghosh dijo. “Esto permitió que construyéramos rápidamente las moléculas del inhibidor y que desviáramos el proceso muy largo usual del ensayo y error en diseño de la molécula. Dentro de un año habíamos desarrollado los inhibidores modificados que eran mucho más pequeños y más druglike en carácter.”

Las conclusiones más recientes de la investigación de Ghosh y los resultados colaborativos de investigación con Espiga serán publicados en la aplicación del 3 de mayo el Gorrón de la Química Medicinal y se asientan en el Web Site del gorrón. El becario postdoctoral Nagaswamy Kumaragurubaran de Purdue y los estudiantes de tercer ciclo Sarang S. Kulkarni y Xiaoming Xu co-fueron autor del papel. Además, Lin Hong, Wanpin Chang, Vajira Weerasena, Roberto Turner, Gerald Koelsch y Geoffrey Bilcer del Asiento de Investigación Médica de Oklahoma y Athenagen Inc. co-fueron autor del papel. Los Institutos Nacionales del Instituto Nacional de la Salud en el Envejecimiento financiaron esta investigación.

“Comenzamos este trabajo en 2000 y preparamos y examinamos varios cientos de moléculas, ahora tenemos uno con gran potencial clínico,” Ghosh dijo.

Investigue sobre el memapsin 2 hizo frente a una reacción de inercia cuando el memapsin 1, una enzima muy similar en estructura, fue descubierto. A Diferencia del memapsin 2, memapsin1 está implicado en muchos procesos biológicos importantes y su inhibición causaría efectos secundarios adversos serios, Ghosh dijo.

“Lamentablemente, todas nuestras pastas temprano diseñadas que eran potentes contra el memapsin también inhibido 1 del memapsin 2,” él dijo. La “inhibición Selectiva del memapsin 2, o la selectividad del edificio, llegó a ser muy importantes. Hicieron frente a la comunidad científica con un reto formidable.”

Las personas de Ghosh desarrollaron una estrategia de diseño estructura-basada nueva para entender sistemáticamente donde y cómo apuntar el memapsin 2 específicamente.

“Según nuestros estudios, inhibición del memapsin 2 no causa efectos secundarios tóxicos,” Tang dijo. “Esto es extremadamente encouraging porque permite la intervención muy temprano en los escenarios de la enfermedad, y es un tipo de enzima con el cual somos muy familiares. Hay una anterioridad del gran éxito en este tipo de trabajo.”

Ghosh y la Espiga fundaron la compañía biopharmaceutical Zapaq, situado en el Oklahoma City, que ahora se ha combinado con CoMentis. San Francisco-Basó CoMentis ha utilizado los resultados de investigación de Ghosh y de la Espiga para comenzar a desarrollar los productos farmacéuticos. Una droga del inhibidor del memapsin 2 podría entrar la primera fase de juicios clínicas este año y comenzar el proceso de ensayo muy largo necesario antes de que el FDA apruebe una droga para estar disponible en el mercado.

La Enfermedad de Alzheimer comienza generalmente después de la edad 60, y el riesgo aumenta con edad. Según el Instituto Nacional en el Envejecimiento, el cerca de 5 por ciento de edades de los hombres y de las mujeres 65-74 tiene Enfermedad de Alzheimer, y casi la mitad de esos 85 y más viejo pueden tener la enfermedad.

http://www.purdue.edu