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Compréhension neuve de prion infectieux

Les chercheurs ont su pendant des décennies que certaines maladies neurodegenerative, telles que la maladie de la vache folle ou son équivalent humain, la maladie de Cruetzfeldt-Jakob, résultat d'un genre de protéine infectieuse appelé un prion.

Remarquablement, ces dernières années les chercheurs également ont découvert les prions non pathogènes qui jouent des rôles bénéfiques dans la biologie, et les prions même peuvent agir en tant qu'éléments essentiels en apprenant et la mémoire.

Mais bien que les prions aient reçu beaucoup d'examen minutieux, les scientifiques ne comprennent toujours pas plusieurs des mécanismes les plus principaux de la façon dont les prions forment, reproduisent et croisent d'une substance à l'autre.

Maintenant, en étudiant les prions non-toxiques de levure, les scientifiques au Whitehead Institute ont découvert de petites mais critiques régions dans les prions qui déterminent beaucoup de leur comportement.

« Ces découvertes fournissent un cadre neuf pour que nous commencent à explorer les propriétés de la biologie de prion qui, jusqu'à présent, ayez difficile prouvé à vérifier, » dit le membre et le professeur Susan Lindquist, auteur supérieur de bouton blanc de biologie de MIT sur le papier, qui apparaîtra dans la question en ligne du 9 mai de la nature.

Les protéines sont chevaux de labour des cellules, et elles doivent se plier dans des formes complexes et précises pour réaliser leurs fonctions. Les prions sont des protéines qui commencent normalement, mais d'autre part à une certaine remarque misfold-plutôt comme un cygne d'origami qui vient à l'extérieur ressemblant et agissant au lieu à un vautour.

Mais les prions ont une autre caractéristique qui leur permet de limiter les dégats. Ils recrutent autre, protéines correctement pliées dans misforming avec eux, appels de processus d'un Lindquist « une cascade conformationnelle. » Dans beaucoup d'organismes, cette cascade conformationnelle produit les amyloïdes appelées de longues fibres. (Les cerveaux des animaux qui sont morts des infections de prion sont littéralement bourrés avec les blocs amyloïdes.)

Afin de glaner des analyses dans la mécanique qui activent la formation amyloïde, Peter Tessier, un scientifique post-doctoral dans le laboratoire de Lindquist, les guides utilisés de choix-glace de peptide a couvert des milliers d'éclats minuscules de protéine. Traditionnellement, ces choix sont employés pour trouver les accepteurs dans les protéines polies. Ici, Tessier a conçu les choix de sorte qu'il ait pu observer le repliement des protéines et la formation d'amyloïde en temps réel.

Tessier a couvert le choix des peptides de la levure du boulanger et a puis ajouté la protéine de prion au choix, aussi de la même substance de levure. Il a constaté qu'un petit boîtier des peptides a recruté les protéines de prion pour misfold dans une structure amyloïde. Cette région de la protéine, que Tessier appelé un « élément de reconnaissance, » constitue environ 10 pour cent du prion. Tessier répété cette expérience avec des peptides et un prion pris des champignons pathogènes. Les résultats étaient identiques.

Les deux prions ont également mis à jour une barrière interespèces rigide. Le prion de la levure du boulanger n'a pas pu recruter des peptides des cellules pathogènes de champignons, et vice versa.

Pour vérifier davantage ces résultats, Tessier a atteint un prion synthétique de levure, un qu'un autre organisme de recherche avait assemblé à partir des pièces de la levure du boulanger et du prion pathogène de champignons. Des études plus tôt avaient prouvé que ce prion synthétique pourrait croiser la barrière interespèces mais n'ont pas recensé le mécanisme. Tessier a constaté que ce prion synthétique a contenu deux éléments de reconnaissance, un pour la levure du boulanger et un pour les champignons pathogènes. Quand le prion a été mis avec des éclats de peptide de la levure du boulanger, l'élément de reconnaissance de la levure du boulanger a été activé, et de même pour les champignons pathogènes.

Bien plus de frappe, Tessier a pu activer différents éléments de reconnaissance par des conditions environnementales manipulantes, telles que la température. Par exemple, quand il a entrepris l'expérience à 4 degrés Celsius, l'élément de reconnaissance de la levure du boulanger a branché. À 37 degrés Celsius, l'élément pathogène de champignons a été activé. En d'autres termes, seule la température pourrait dicter quelle substance de levure le prion pourrait infecter. Supplémentaire, le comportement du prion a pu être modifié par altération subtile dans la séquence des acides aminés de l'élément de reconnaissance.

Tandis que ce prion est un élément de laboratoire non trouvé en nature, ces découvertes fournissent à des chercheurs une voie neuve d'aborder de vieilles questions, telles que pourquoi quelques maladies de prion peuvent sauter d'une substance à l'autre mais d'autres ne peuvent pas. Tessier et Lindquist indiquent qu'il est susceptible que les prions naturels contiennent plus d'un élément de reconnaissance, et les éléments de reconnaissance peuvent glisser dans une région voisine. Beaucoup de facteurs externes peuvent déterminer quel élément de reconnaissance est activé, consécutivement influençant le comportement en aval du prion.

« Ces découvertes sont remarquables pour deux raisons, » dit Lindquist, qui est également un chercheur pour le Howard Hughes Medical Institute. « Pour une chose, ceci est la première fois que ces choix de peptide ont été employés pour étudier le repliement des protéines. Nous avons pris cette plate-forme à un niveau neuf entier. En outre, nous avons vu juste une petite part de ce prion induisant des protéines pour se plier. C'est un concept entièrement neuf. »

La première recherche du laboratoire de Lindquist, publié en nature en 2005, a recensé les régions acides aminées où les prions branchent entre eux aux amyloïdes de forme. Ces régions d'interaction s'avèrent être les mêmes régions Tessier recensé que des éléments de reconnaissance
promouvez la confirmation que ces régions sont principales à l'activité de prion.

Tessier et ses collègues planification pour vérifier plus plus loin ce procédé dans les prions mammifères, comme ceux responsables de la vache folle et des maladies de Cruetzfeldt-Jakob, ainsi qu'en d'autres protéines de non-prion qui peuvent également former les structures amyloïdes.