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Nuova comprensione del prione contagioso

I ricercatori hanno saputo per le decadi che determinate malattie neurodegenerative, quali la malattia della mucca pazza o il suo equivalente umano, malattia di Cruetzfeldt-Jakob, risultato da un genere di proteina contagiosa hanno chiamato un prione.

Notevolmente, negli ultimi anni i ricercatori egualmente hanno scoperto i prioni non patogeni che svolgono i ruoli utili nella biologia ed i prioni anche possono fungere da elementi essenziali nell'apprendimento e nella memoria.

Ma sebbene i prioni abbiano ricevuto moltissimo esame accurato, gli scienziati ancora non capiscono molti dei meccanismi più fondamentali di come i prioni si formano, ripiegano ed attraversano dalle specie una ad un altro.

Ora, through studiando i prioni non tossici del lievito, gli scienziati al Whitehead Institute hanno scoperto le piccole ma regioni critiche all'interno dei prioni che determinano molto del loro comportamento.

“Questi risultati forniscono una nuova struttura affinchè noi comincino ad esplorare i beni di biologia del prione che, finora, hanno provato difficile studiare,„ dice il membro di Whitehead ed il professor Susan Lindquist, autore senior di biologia del MIT sul documento, che comparirà nell'emissione online del 9 maggio della natura.

Le proteine sono i cavalli di lavoro delle cellule e devono profilatura nelle forme complesse e precise per fare i loro processi. I prioni sono proteine che cominciano normalmente fuori, ma d'altra parte ad un certo punto misfold-piuttosto come un cigno di origami che viene fuori assomigliando ed agendo invece ad un avvoltoio.

Ma i prioni hanno altra caratteristica che permette loro di provocare la distruzione. Reclutano altro, proteine correttamente profilatura nel misforming con loro, chiamate trattate di un Lindquist “una cascata conformazionale.„ In molti organismi, questa cascata conformazionale crea le fibre lunghe chiamate amiloidi. (I cervelli degli animali che sono morto dalle infezioni del prione sono imballati letteralmente con i mucchi dell'amiloide.)

Per spigolare le comprensioni nei meccanici che permettono alla formazione dell'amiloide, Peter Tessier, uno scienziato postdottorale nel laboratorio di Lindquist, diapositive utilizzate del schiera-vetro del peptide ha coperto di migliaia di frammenti minuscoli della proteina. Tradizionalmente, queste schiere sono usate per l'individuazione delle sedi del legame all'interno delle proteine garbate. Qui, Tessier ha progettato le schiere in modo che potesse osservare la formazione dell'amiloide e della folding proteico in tempo reale.

Tessier ha riguardato la schiera di peptidi dal lievito del panettiere e poi ha aggiunto la proteina del prione alla schiera, anche dalle stesse specie del lievito. Ha trovato che un piccolo cluster dei peptidi ha reclutato le proteine del prione per misfold in una struttura dell'amiloide. Questa regione della proteina, che Tessier ha chiamato “un elemento del riconoscimento,„ costituisce circa 10 per cento del prione. Tessier ha ripetuto questo esperimento con i peptidi e un prione catturato dai funghi patogeni. I risultati erano gli stessi.

Entrambi i prioni egualmente hanno mantenuto una barriera di specie rigida. Il prione del lievito del panettiere non ha potuto reclutare i peptidi dalle celle patogene dei funghi e vice versa.

Per più ulteriormente verificare questi risultati, Tessier ha acceduto ad un prione sintetico del lievito, uno che un altro gruppo di ricerca aveva montato dai pezzi sia del lievito del panettiere che del prione patogeno dei funghi. Gli studi più iniziali avevano indicato che questo prione sintetico potrebbe attraversare la barriera di specie ma non hanno identificato il meccanismo. Tessier ha trovato che questo prione sintetico ha contenuto due elementi del riconoscimento, uno per il lievito del panettiere ed uno per i funghi patogeni. Quando il prione è stato collocato con i frammenti del peptide dal lievito del panettiere, l'elemento del riconoscimento del lievito del panettiere è stato attivato e similarmente per i funghi patogeni.

Ancor più direzione, Tessier ha potuto attivare gli elementi differenti del riconoscimento dalle condizioni ambientali di manipolazione, quale la temperatura. Per esempio, quando ha eseguito l'esperimento a 4 gradi di Celsius, l'elemento del riconoscimento del lievito del panettiere ha acceso. A 37 gradi di Celsius, l'elemento patogeno dei funghi è stato attivato. Cioè la temperatura da solo potrebbe dettare quali specie del lievito il prione potrebbe infettare. Ulteriormente, il comportamento del prione ha potuto essere alterato tramite le alterazioni sottili nella sequenza aminoacidica dell'elemento del riconoscimento.

Mentre questo prione è una costruzione del laboratorio non trovata in natura, questi risultati forniscono ai ricercatori un nuovo modo avvicinarsi alle vecchie domande, come perché alcune malattie da prioni possono saltare dalle specie una all'un altro ma altre non possono. Tessier e Lindquist dicono che è probabile che i prioni naturali contengono più di un elemento del riconoscimento e gli elementi del riconoscimento possono infilarsi in una regione vicina. Molti fattori esterni possono determinare quali elemento del riconoscimento è attivato, a loro volta influenzante il comportamento a valle del prione.

“Questi risultati sono notevoli per due ragioni,„ dice Lindquist, che è egualmente un ricercatore per il Howard Hughes Medical Institute. “Per una cosa, questa è la prima volta che queste schiere del peptide sono state usate per studiare la folding proteico. Abbiamo catturato questa piattaforma ad un intero nuovo livello. Inoltre, abbiamo veduto appena una piccola parte di questo prione che induce le proteine per profilatura. Ciò è un assolutamente nuovo concetto.„

La ricerca più iniziale dal laboratorio di Lindquist, pubblicato in natura nel 2005, ha identificato le regioni dell'amminoacido dove i prioni connettono tra loro agli amiloidi del modulo. Quelle regioni di interazione risultano essere le stesse regioni Tessier identificato degli elementi del riconoscimento
avanzi la conferma che queste regioni sono chiave ad attività del prione.

Tessier ed i suoi colleghi pianificazione più a fondo studiare questo trattamento in prioni mammiferi, come quelli responsabili della mucca pazza e delle malattie di Cruetzfeldt-Jakob come pure in altre proteine del non prione che possono anche formare le strutture dell'amiloide.