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Nueva comprensión del prión infeccioso

Los investigadores han sabido por décadas que ciertas enfermedades neurodegenerative, tales como enfermedad de las vacas locas o su equivalente humano, la enfermedad de Cruetzfeldt-Jacobo, resultado de una clase de proteína infecciosa llamaron un prión.

Notable, los investigadores también han descubierto estos últimos años los priones no patógenos que desempeñan papeles beneficiosos en biología, y los priones incluso pueden actuar como elementos esenciales en el aprendizaje y la memoria.

Pero aunque los priones hayan recibido mucho escrutinio, los científicos todavía no entienden muchos de los mecanismos más fundamentales de cómo los priones forman, repliegan y cruzan a partir de una especie a otra.

Ahora, con estudiar priones no tóxicos de la levadura, los científicos en el Whitehead Institute han descubierto regiones pequeñas pero críticas dentro de los priones que determinan mucho de su comportamiento.

“Estas conclusión ofrecen un nuevo marco para que comencemos a explorar las propiedades de la biología del prión que, han probado hasta ahora difícil investigar,” dice la pieza y a profesor Susan Lindquist, autor mayor de Whitehead de la biología del MIT en el papel, que aparecerá en la aplicación en línea del 9 de mayo la naturaleza.

Las proteínas son los caballos de labranza de la célula, y necesitan doblar en las formas complejas y exactas para hacer sus trabajos. Los priones son las proteínas que comienzan normalmente, pero por otra parte en algún momento misfold-bastante como un cisne de la papiroflexia que venga fuera pareciendo y actuando en lugar de otro un buitre.

Pero los priones tienen otra característica que les permita dar rienda suelta a estrago. Reclutan otro, proteínas correctamente dobladas en misforming junto con ellos, lamamientos de proceso de un Lindquist una “cascada conformacional.” En muchos organismos, esta cascada conformacional crea las fibras largas llamadas los amiloides. (Los cerebros de los animales que han muerto de infecciones del prión se cargan literalmente con los grupos amiloideos.)

Para espigar discernimientos en los mecánicos que habilitan la formación amiloidea, Peter Tessier, científico postdoctoral en el laboratorio de Lindquist, las diapositivas usadas del matriz-cristal del péptido revistió con millares de fragmentos minúsculos de la proteína. Tradicionalmente, estas matrices se utilizan para encontrar puntos de enlace dentro de las proteínas de buena conducta. Aquí, Tessier diseñó las matrices de modo que él pudiera observar la formación del plegamiento y del amiloide de proteína en tiempo real.

Tessier revistió el arsenal con los péptidos de la levadura del panadero y después agregó la proteína del prión al arsenal, también de la misma especie de la levadura. Él encontró que un pequeño atado de péptidos reclutó las proteínas del prión para misfold en una estructura amiloidea. Esta región de la proteína, que Tessier llamó un “elemento del reconocimiento,” constituye el cerca de 10 por ciento del prión. Tessier relanzó este experimento con péptidos y un prión tomado de hongos patógenos. Los resultados eran lo mismo.

Ambos priones también mantuvieron una barrera de especie rígida. El prión de la levadura del panadero no podía reclutar los péptidos de las células patógenas de los hongos, y vice versa.

Para verificar más lejos estos resultados, Tessier llegó hasta un prión sintetizado de la levadura, uno que otro grupo de investigación había montado de pedazos de la levadura del panadero y del prión patógeno de los hongos. Estudios anteriores habían mostrado que este prión sintetizado podría cruzar la barrera de especie pero no determinaron el mecanismo. Tessier encontró que este prión sintetizado contuvo dos elementos del reconocimiento, uno para la levadura del panadero y uno para los hongos patógenos. Cuando el prión fue colocado con los fragmentos del péptido de la levadura del panadero, el elemento del reconocimiento de la levadura del panadero fue activado, y además para los hongos patógenos.

El aún más golpear, Tessier podía activar diversos elementos del reconocimiento por condiciones ambientales de manipulación, tales como temperatura. Por ejemplo, cuando él conducto el experimento en 4 grados de Celsius, el elemento del reconocimiento de la levadura del panadero encendió. En 37 grados de Celsius, el elemento patógeno de los hongos fue activado. Es decir la temperatura solamente podría dictar qué especie de la levadura podría infectar el prión. Además, el comportamiento del prión se podía alterar por cambios sutiles en la serie del aminoácido del elemento del reconocimiento.

Mientras que este prión es una construcción del laboratorio no encontrada en naturaleza, estas conclusión proveen de investigadores una nueva manera de abordar viejas preguntas, tales como porqué algunas enfermedades del prión pueden saltar a partir de una especie a otro pero no pueden otras. Tessier y Lindquist dicen que es probable que los priones naturales contengan más de un elemento del reconocimiento, y los elementos del reconocimiento pueden resbalar dentro de una región vecina. Muchos factores externos pueden determinar qué elemento del reconocimiento se activa, a su vez influenciando el comportamiento rio abajo del prión.

“Estas conclusión son notables por dos razones,” dice a Lindquist, que es también investigador para el Howard Hughes Medical Institute. “Para una cosa, ésta es la primera vez que estas matrices del péptido se han utilizado para estudiar el plegamiento de proteína. Hemos llevado esta plataforma un nivel completamente nuevo. También, hemos visto apenas una pequeña porción de este prión que inducía a las proteínas que doblen. Esto es totalmente un nuevo concepto.”

La investigación anterior del laboratorio de Lindquist, publicado en naturaleza en 2005, determinó las regiones del aminoácido donde los priones conectan el uno con el otro con los amiloides de la forma. Esas regiones de la acción recíproca resultan ser las mismas regiones Tessier determinado que elementos del reconocimiento
fomente la confirmación que estas regiones son dominantes a la actividad del prión.

Tessier y sus colegas proyectan investigar más lejos este proceso en priones mamíferos, tales como ésos responsables de vaca loca y de las enfermedades de Cruetzfeldt-Jacobo, así como en otras proteínas del no-prión que puedan también formar las estructuras amiloideas.