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A Gama-secretase actua como um supressor do tumor

Os pesquisadores no instituto de Burnham para a investigação médica (Burnham) forneceram a primeira evidência que a gama-secretase, uma chave da enzima à progressão de Alzheimer, actua como um supressor do tumor alterando o caminho do receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR), um alvo potencial do tratamento para o cancro.

Expedido à publicação em linha por continuações da Academia Nacional das Ciências, estes resultados revelam uma limitação de visar a gama-secretase para o tratamento de Alzheimer e potencial de outras doenças.

A proteína do precursor do Amyloid (APP) é encontrada dentro de todas as pilhas. Embora sua função é desconhecida, é associada com o Alzheimer da seguinte forma. O APP pode ser fendido pelas enzimas beta-secretase e pela gama-secretase, sequencialmente. Em cima da segmentação da gama-secretase, os amyloid-beta (AB) peptides são dissipados na região extracelular da matriz e agregam eventualmente nas chapas senis, características de Alzheimer.

Residindo dentro das pilhas, a gama-secretase é um complexo de quatro proteínas, incluindo uma família das proteínas conhecidas como os presenilins (PS). As mutações no picosegundo são encontradas em aproximadamente 5% dos indivíduos que sofrem Alzheimer, tendo por resultado o início adiantado da doença.

No centro das actividades governar a produção do AB é a gama-secretase, o assunto do interesse intensivo como um alvo potencial da terapia para Alzheimer. Os ratos deficientes na actividade de PS/gamma-secretase tendem a desenvolver o cancro de pele. EGFR é sabido para ser upregulated em uma variedade de tumores, incluindo vários cancros de pele. Os níveis elevados de EGFR nos tumores são ligados com a resistência clínica deficiente do prognóstico e do tumor à quimioterapia. EGFR é conseqüentemente o assunto da investigação intensiva por companhias farmacéuticas como um alvo potencial do tratamento para o cancro.

O laboratório de Xu exps para determinar se pôde haver uma correlação entre a actividade de PS/gamma-secretase e o EGFR. Examinaram ratos com dosagem reduzida do gene do picosegundo e encontraram que há um relacionamento inverso entre o nível de EGFR e o picosegundo. Descobriram esse domínio intracelular do APP (AICD), um outro produto de segmentação de PS/gamma-secretase, regulam negativamente a transcrição do gene de EGFR ligando a região do promotor do gene. Igualmente demonstraram que os níveis deficientes de APP correlacionam com os níveis aumentados de EGFR.

A “doença de Alzheimer e o cancro são duas das áreas de investigação médica as mais importantes hoje”, disseram Huaxi Xu, professor adjunto e director de programa em Burnham. “Nós acreditamos que nossos estudos, que revelam um papel chave do metabolito AICD do PS/gamma-secretase-generated APP de Alzheimer na transcrição do gene e no tumorigenesis EGFR-negociado, devem ter um impacto significativo em ambos os campos de pesquisa.”