Aperçus neufs de leucémie aiguë promyélocytaire

Les résultats de deux études neuves fournissent les analyses mécanistes principales dans les événements moléculaires complexes qui entraînent un type de leucémie mortel.

La recherche, publiée dans la question de juillet de la cellule cancéreuse de tourillon, publiée par la pression de cellules, illumine les mécanismes spécifiques impliqués dans le développement de la leucémie aiguë promyélocytaire (APL) et recense les avenues neuves de promesse pour développer des demandes de règlement pour certaines de ses formes variables.

L'APL est un cancer de la moelle osseuse qui se produit quand certains globules blancs se développants se coincent à une étape hautement proliférative et immature. Les cellules anormales accumulent et évincent éventuellement les globules sanguins normaux et en bonne santé. La plupart des cas d'APL sont provoqués par l'expression de l'oncogene de PML/RARA (alpha de récepteur de leucémie promyélocytaire/acide rétinoïque). Cet oncogene est constitué par une translocation anormale entre deux chromosomes et provoque une protéine appelée une protéine de fusion. Dans l'APL, la protéine de fusion, concernant toujours le facteur RARA de transcription, agit en tant que répresseur transcriptionnel efficace qui nuit l'expression du gène et évite la différenciation normale des globules blancs. Les anciens travaux de ces deux groupes ont proposé que l'auto-association de PML/RARA, le homodimerization appelé, et les modifications de posttranslational soient importants pour la transformation. De plus, le récepteur du rétinoïde X (RXR) s'est avéré présent dans le complexe oncogène lié par ADN de PML/RARA et est pensé pour jouer un rôle dans la capacité de la protéine de fusion de gripper à l'ADN et de régler l'expression du gène.

M. Chi Wai Éric So de l'institut de la cancérologie à Londres et M. Shuo Dong de l'université de Baylor du médicament à Houston et leurs collègues ont caractérisé les mécanismes de transformation impliqués dans l'APL en séparant fonctionellement le homodimerization et les propriétés ADN-grippantes intrinsèques des fusions de RARA de la transformation des globules sanguins primaires. Les chercheurs ont constaté que le homodimerization n'était pas suffisant pour la transformation fusion-assistée de RARA, mais les composés hétéro-oligomères de fusion évoluée de RXRA/RAR qui recrutent anormal les corépresseurs transcriptionnels aux objectifs en aval étaient essentiels. D'une manière primordiale, la perturbation des voies RXR-dépendantes a supprimé la transformation fusion-assistée de RARA. Les auteurs proposent également que la perturbation des homotetramers dans des homodimères puisse être suffisante pour abroger la capacité de transformation des protéines de fusion de RARA. « Ces découvertes recensent non seulement les éléments clé et les avenues de potentiel pour la désignation d'objectifs thérapeutique de la leucémie RARA-assistée mais jettent également la lumière sur les mécanismes oligomères de transformation rapportés avec des facteurs leucémie-associés variés de transcription, » concluent le jeu rouleau-tambour. Ainsi et Dong.

Un groupe indépendant, abouti par M. Hugues de Thé de CNRS/University de Paris 7, a vérifié le rôle de RXR dans le composé de PML/RARA par un grand choix d'expériences qui ont indiqué que, bien que non requis pour la transformation des globules sanguins dans la culture primaire, RXR était absolument essentiel pour le développement d'APL chez les souris transgéniques de PML/RARA. L'activation pharmacologique de RXR a détendu la répression transcriptionnelle de PML/RARA-induced et a déclenché la différenciation d'APL seulement quand RXR était dans un composé avec PML/RARA. De plus, PML/RARA a introduit des modifications de posttranslational de RXR, y compris son sumoylation, une modification qui déclenche la répression transcriptionnelle pour RXR et beaucoup d'autres facteurs de transcription. « La présence de RXR dans le composé de PML/RARA facilite non seulement grand l'ADN grippant mais est également exigée pour la différenciation rexinoid-induite, expliquant que RXR n'est pas un associé passif mais une cause déterminante critique de transformation. De plus, nos observations proposent que le sumoylation dysregulated induit par PML/RARA puisse contribuer à l'expression du gène modifiée et à la pathogénie d'APL, » explique M. de Thé.

Pris ensemble, les résultats de ces études indiquent que la formation des composés homotetrameric évolués et le recrutement de RXR sont des éléments essentiels de transformation RARA-induite et que RXR est un élément clé de la réaction oncogène de PML/RARA-associated qui facilite la transformation de PML/RARA-induced par des mécanismes multiples et participe à la réaction de différenciation. De plus, les composés homotetrameric et les RXR ont le potentiel d'être les objectifs thérapeutiques utiles pour les cancers fusion-assistés de RARA.