Nuove visioni della leucemia promyelocytic acuta

I risultati da due nuovi studi forniscono le comprensioni meccanicistiche chiave negli eventi molecolari complessi che causano un tipo micidiale di leucemia.

La ricerca, pubblicata nell'emissione di luglio della cellula tumorale del giornale, pubblicata dalla stampa delle cellule, illumina i meccanismi specifici in questione in via di sviluppo della leucemia promyelocytic acuta (APL) ed identifica i viali nuovi di promessa per sviluppare i trattamenti per alcuni dei sui moduli variabili.

L'APL è un cancro del midollo osseo che accade quando i globuli bianchi di sviluppo sicuri rimangono incastrati in una fase altamente proliferativa ed acerba. Le celle anormali accumulano e finalmente ammucchiano fuori i globuli normali e in buona salute. La maggior parte dei casi di APL sono causati dall'espressione dell'oncogene di PML/RARA (leucemia promyelocytic/alfa acida retinoica del ricevitore). Questo oncogene è costituito da uno spostamento anormale fra due cromosomi e provoca una proteina chiamata una proteina di fusione. Nell'APL, la proteina di fusione, comprendente sempre il fattore di trascrizione RARA, funge da repressore trascrizionale potente che interferisce con espressione genica ed impedisce la differenziazione normale dei globuli bianchi. Il lavoro precedente di questi due gruppi ha suggerito che l'autoassociazione di PML/RARA, chiamata homodimerization e modifiche di posttranslational fosse importante per trasformazione. Inoltre, il ricevitore retinoid di X (RXR) è stato indicato per essere presente al nel complesso oncogeno diretto a DNA di PML/RARA ed è pensato per svolgere un ruolo nella capacità della proteina di fusione di legare a DNA e di regolamentare l'espressione genica.

Il Dott. Chi Wai Eric So dall'istituto di ricerca sul cancro a Londra ed il Dott. Shuo Dong dall'istituto universitario di Baylor di medicina a Houston ed i loro colleghi hanno caratterizzato i meccanismi di trasformazione coinvolgere nell'APL dal punto di vista funzionale separando il homodimerization ed i beni intrinsechi dell'DNA-associazione delle fusioni di RARA dalla trasformazione dei globuli primari. I ricercatori hanno trovato che il homodimerization non era sufficiente per trasformazione fusione-mediata RARA, ma i complessi etero-oligomerici di fusione più di ordine alto di RXRA/RAR che aberrante reclutano i corepressori trascrizionali agli obiettivi a valle erano essenziali. D'importanza, la rottura delle vie RXR-dipendenti ha soppresso la trasformazione fusione-mediata RARA. Gli autori egualmente suggeriscono che la rottura dei homotetramers nei homodimers possa essere sufficiente per abrogare l'abilità di trasformazione delle proteine di fusione di RARA. “Questi risultati non solo identificano gli elementi chiave ed i viali di potenziale per l'ottimizzazione terapeutica della leucemia RARA-mediata ma egualmente fanno luce sui meccanismi oligomerici di trasformazione riferiti con i vari fattori di trascrizione leucemia-associati,„ concluda il DRS. Così e Dong.

Un gruppo separato, piombo dal Dott. Hugues de Thé da CNRS/University di Parigi 7, ha studiato il ruolo di RXR nel complesso di PML/RARA con vari esperimenti che hanno rivelato che, sebbene non richiesto per trasformazione dei globuli nella cultura primaria, RXR fosse assolutamente essenziale per lo sviluppo di APL in mouse transgenici di PML/RARA. L'attivazione farmacologica di RXR ha alleviato la repressione trascrizionale di PML/RARA-induced ed ha avviato la differenziazione di APL soltanto quando RXR era in un complesso con PML/RARA. Inoltre, PML/RARA ha promosso le modifiche di posttranslational di RXR, compreso il suo sumoylation, una modifica che avvia la repressione trascrizionale per RXR e molti altri fattori di trascrizione. “La presenza di RXR nel complesso di PML/RARA non solo notevolmente facilita l'associazione del DNA ma egualmente è richiesta per da differenziazione indotta rexinoid, dimostrando che RXR sia un partner silenzioso non ma un determinante critico di trasformazione. Inoltre, le nostre osservazioni suggeriscono che il sumoylation dysregulated indotto da PML/RARA possa contribuire ad espressione genica alterata ed alla patogenesi di APL,„ spiega il Dott. de Thé.

Catturati insieme, i risultati da questi studi indicano che la formazione di complessi homotetrameric più di ordine alto e l'assunzione di RXR sono componenti essenziali da di trasformazione indotta RARA e che RXR è un membro chiave della risposta oncogena di PML/RARA-associated che facilita la trasformazione di PML/RARA-induced attraverso i meccanismi multipli e partecipa alla risposta di differenziazione. Più ulteriormente, i complessi homotetrameric e RXR hanno il potenziale di essere obiettivi terapeutici utili per i cancri fusione-mediati RARA.