Introspecções novas na leucemia promyelocytic aguda

Os resultados de dois estudos novos fornecem as introspecções mecanicistas chaves nos eventos moleculars complexos que causam um tipo mortal de leucemia.

A pesquisa, publicada na introdução de julho da célula cancerosa do jornal, publicada pela imprensa da pilha, ilumina os mecanismos específicos envolvidos durante o processo de desenvolvimento da leucemia promyelocytic aguda (APL) e identifica avenidas novas de promessa para desenvolver tratamentos para alguns de seus formulários variantes.

O APL é um cancro da medula que ocorre quando determinados glóbulos brancos se tornando obtêm colados em uma fase altamente proliferative e imatura. As pilhas anormais acumulam e aglomeram eventualmente para fora os glóbulos normais, saudáveis. A maioria de casos do APL são causados pela expressão do oncogene de PML/RARA (leucemia promyelocytic/alfa ácido retinoic do receptor). Este oncogene é formado por uma translocação anormal entre dois cromossomas e causa uma proteína chamada uma proteína da fusão. No APL, a proteína da fusão, envolvendo sempre o factor RARA da transcrição, actua como um repressor transcricional poderoso que interfira com a expressão genética e impeça a diferenciação normal dos glóbulos brancos. Os trabalhos anteriores destes dois grupos sugeriram que a auto-associação de PML/RARA, chamada homodimerization, e alterações do posttranslational fosse importante para a transformação. Além, o receptor retinoid de X (RXR) foi mostrado a esta presente no complexo oncogenic do ADN-limite PML/RARA e é pensado para jogar um papel na capacidade da proteína da fusão para ligar ao ADN e para regular a expressão genética.

O Dr. Qui Wai Eric Assim do instituto da investigação do cancro em Londres e o Dr. Shuo Dong da faculdade de Baylor da medicina em Houston e seus colegas caracterizaram os mecanismos da transformação envolvidos no APL funcional separando o homodimerization e as propriedades ADN-obrigatórias intrínsecas de fusões de RARA da transformação de glóbulos preliminares. Os pesquisadores encontraram que o homodimerization não era suficiente para a transformação fusão-negociada RARA, mas os complexos hetero-oligomeric da fusão de ordem superior de RXRA/RAR que recrutam aberrante corepressors transcricionais aos alvos a jusante eram essenciais. Importante, o rompimento de caminhos RXR-dependentes suprimiu a transformação fusão-negociada RARA. Os autores igualmente sugerem que o rompimento dos homotetramers em homodimers possa ser suficiente para revogar a capacidade da transformação de proteínas da fusão de RARA. “Estes resultados não somente para identificar os elementos chaves e as avenidas do potencial para a escolha de objectivos terapêutica da leucemia RARA-negociada mas da luz igualmente derramada nos mecanismos oligomeric da transformação relatados com vários factores leucemia-associados da transcrição,” conclua o afastamento cilindro/rolo. Assim e dong.

Um grupo separado, conduzido pelo Dr. Hugues de Thé de CNRS/University de Paris 7, investigou o papel de RXR no complexo de PML/RARA com uma variedade de experiências que revelaram que, embora não exigido para a transformação dos glóbulos na cultura preliminar, RXR era absolutamente essencial para a revelação do APL em ratos transgénicos de PML/RARA. A activação farmacológica de RXR aliviou a repressão transcricional de PML/RARA-induced e provocou a diferenciação do APL somente quando RXR estava em um complexo com PML/RARA. Além, PML/RARA promoveu as alterações do posttranslational de RXR, incluindo seu sumoylation, uma alteração que provocasse a repressão transcricional para RXR e muitos outros factores da transcrição. “A presença de RXR no complexo de PML/RARA não somente facilita extremamente o ADN que liga mas é exigida igualmente para a diferenciação rexinoid-induzida, demonstrando que RXR é um não sócio silencioso mas uma causa determinante crítica da transformação. Além, nossas observações sugerem que o sumoylation dysregulated induzido por PML/RARA possa contribuir à expressão genética alterada e à patogénese do APL,” explicam o Dr. de Thé.

Tomados junto, os resultados destes estudos indicam que a formação de complexos homotetrameric de ordem superior e o recrutamento de RXR são componentes essenciais da transformação RARA-induzida e que RXR é um membro chave da resposta oncogenic de PML/RARA-associated que facilita a transformação de PML/RARA-induced através dos mecanismos múltiplos e participa na resposta da diferenciação. Mais, os complexos homotetrameric e RXR têm o potencial ser alvos terapêuticos úteis para cancros fusão-negociados RARA.